"Sodobna terapija inzulina sladkorne bolezni tipa 1 pri otrocih in mladostnikih"

VA Peterkova, MD, profesor

TL Kuraeva, MD

EV Titovich, MD, Ph.D.

Državni inštitut za pediatričnih endokrinologijo Enz OVNIH

Sladkorna bolezen tipa 1 (Diabetes tipa 1), ki se imenuje do nedavnega insulin, in še prej - juvenilni diabetes mellitus, Prizadene predvsem mlade in otroke. V zadnjih letih se je porast pojavnosti sladkorne bolezni tipa 1, najbolj izrazito pri otrocih in mladostnikih. Za 25 let, se je pojavnost sladkorne bolezni tipa 1 pri otrocih Moskva prebivalstvo podvojilo. Trenutno obstaja približno 1.200 otrok s sladkorno boleznijo v Moskvi v 15. letu starosti.

Diabetes tipa 1 se nanaša na avtoimunskih bolezni, pri katerih kot posledica procesov proti autoaggression &beta - celice pankreasnih otočkov je njihovo uničenje. Po smrti več kot 85% &beta - pomanjkljivost absolutno insulina celice razvije kot rezultat tega pa hiperglikemija in druge presnovne motnje. Od začetka industrijske proizvodnje inzulina formulacij po uspešni poskusi Banting in Best pankreatektomirovannyh psih in trenutno insulin - Glavni in edini način zdravljenje diabetesa tipa 1. Trajalo je več kot 80 let od začetka klinične uporabe insulina. Insulin terapija v tem času je doživela velike spremembe, povezane z izboljšanjem kakovosti sistemov inzulina in izboljšanje uprave.

Zdravljenje diabetesa tipa 1 je sestavljen iz več komponent:

* Diet;

* Insulin;

* Ustrezna telesna aktivnost;

* Usposabljanje za bolnika samokontrole;

* Preprečevanje in zdravljenje poznih zapletov sladkorne bolezni.

Glavni cilj sodobne insulina - ohraniti status presnove ogljikovih hidratov, ki je blizu tistemu, ki obstaja v zdravi osebi. Trajna hiperglikemija povzroča razvoj in napredovanje posebnih zapletov: diabetično nefrotoksičnosti, in retino- nevropatija, kar vodi do povečane obolevnosti in prezgodnji umrljivosti bolnikov. V zvezi s tem, glede na pomen ustreznega zdravljenja z insulinom pri preprečevanju srčno-žilnih zapletov pri razvoju novih zdravil in načinov zdravljenja sladkorne bolezni je treba prizadevati za ohranitev glukoze presnovo in vodenje znotraj parametrov, ki ustrezajo normalno za dolgo časa.

Slika 1. Fiziološko izločanja insulina je normalno.

Pod fiziološkimi pogoji, izločanje inzulina pojavlja v dveh fazah (glej sliko 1.): pankreasa izloča inzulin stalno (bazalni insulinemia), in v odgovor na ustrezne dražljaje (postalimentarnaya hiperglikemije ali hiperglikemije z delovanjem hormonov contrainsular povzroča) poveča izločanje inzulina. Tako je normoglikemije v zdravem organizmu zagotovi zadostno izločanje hitro insulina, kot tudi kratko razpolovno dobo (približno 4 minute) iz kroženja krvi insulina s. Jetra aktivno sodeluje pri vzdrževanju homeostaze glukoze, je nanašanje v obliki glikogena po obroku in še enkrat poudarili kri iz depoja z aktiviranjem glikogenoliza proces med obroki. Zelo pomembno je, da je insulin iz trebušne slinavke vstopi v veno portal in nato - v jetrih - glavni ciljni organ, kjer je inaktiviran za polovico, ki sodelujejo pri pretvorbi glukoze v glikogen. Preostalih 50% insulina skozi sistemski obtok, da bi dosegli perifernih organov in tkiv. da višja inzulina v sistemu portala, v primerjavi z periferne cirkulacije, daje aktivno depozit glukoze v jetrih v primerjavi z drugimi organi inzulina odvisni.

Pri diabetičnih bolnikih aplicirati eksogenega insulina iz podkožnega depoja počasi absorbirajo v krvni obtok, kjer ostane trajno ne-fiziološko visoko koncentracijo. Kot rezultat, bolniki s sladkorno boleznijo imajo višje kot pri zdravih postalimentarnaya hiperglikemijo in hipoglikemije v nagnjenosti do poznejših ur. Zato je treba diabetiki prilagoditi svoj način življenja s profilom delovanja insulina. Neizogibna pojav stresnih situacijah zahtevajo dodatne korekcijski odmerek eksogenega insulina. Prav tako je v cirkulaciji insulinu istočasno vstopi v jetra in druge tarčne organe. Kot rezultat, se glikogen odlagajo predvsem v mišicah, jetrih in rezerve postopoma zmanjša. To je eden od vzrokov za hipoglikemije, saj se mišice glikogen ne sodeluje pri ohranjanju normoglikemije. Da bi dosegli fiziološke koncentracije razmerje hormonov v sistemu portala in na obodu s sodobnimi načini dajanja eksogenega insulina je nemogoče, in to je eden izmed najtežjih problemov nadomestni insulin.

Vendar pa z izboljšanjem insulina metod zdravljenje imeli priložnost, da bi vaš metabolizem ogljikovih hidratov tistim zdravih ljudi v številu bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1. In odstotek teh bolnikov se postopoma povečuje z izboljšanjem Načini plačila bolezen. Pred kratkim prepričljivo dokazano, da lahko le dobro nadomestilo za sladkorno boleznijo služi kot zanesljivo sredstvo posebnega preprečevanje zapletov. V zvezi s tem so bile razvite nove tarče ogljikovih hidratov kazalci metabolizma Svetovne zdravstvene organizacije, na katere naj bi zdravniki s svojim pacientom prizadevati za. Ocena stopnje Nadomestilo diabetes 1 tip na podlagi kliničnega (fizični in normalno spolni razvoj, odsotnost zapletov) in laboratorijskih parametrov ogljikovih hidratov (glikemije, glikozurijo, glikiranega hemoglobina) in maščob (holesterola, trigliceridov, lipoproteinov) izmenjave. Sporazum o osnovnih načelih za zdravljenje otrok in mladostnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 (ISPAD soglasje za upravljanje tipa 1 sladkorne bolezni pri otrocih in Adolescens, 2000) priporoča naslednja merila za učinkovitost insulina:

* Nivo glukoze v krvi na prazen želodec ali pred obroki - 4,0-7,0 mmol / l;

* Stopnja obroku glukoze - 5,0-11,0 mmol / l;

* Odsotnost hude hipoglikemije. toleranca posamezne svetlobe hipoglikemije.

* Vsebnost HbA1c manj kot 7,6%.

Pri otrocih, mlajših od šest let, ob upoštevanju negativnega vpliva hipoglikemije na razvoj možganov, bi morali biti ti podatki biti na zgornjem koncu ali nekoliko višje. V zvezi glikiranega hemoglobina je priporočljivo, da je koncentracija skoraj normalno, kot je mogoče, vendar je nevarnost hude hipoglikemije v tem primeru je treba hraniti na minimum.

Insulina uporablja v pediatrični praksi

Tekoči pripravki insulina glede na izvor se delijo v dve skupini - živalih in človeških (polsintetski in biosintezne insulina). Za 80 let pri zdravljenju diabetesa uporablja insulinov govedine in svinjine, ki se razlikujejo v sestavku od človeka do tri in eno-amino kisline, v tem zaporedju. V tem primeru je imunogenost najbolj izrazite pri govedu insulini, minimum, seveda - človeški. V zadnjih dveh desetletjih in dobesedno revolucionarno metode zdravljenja bolnikov z bile uporabljene sladkorne bolezni človeškega insulina.

Po prejemu polsintetični humanega insulina, le da nadomestimo alanin aminokislinsko na 30. položaju verigo B svinjske insulina v treonina, ki je na tem mestu v humani insulin. Polsintetičnih inzulin so prisotni v majhni količini nečistoč somatostatin, glukagon, pankreasa polipeptid, v razpoložljivi prašičev insulina, ki je substrat za proizvodnjo te vrste humani insulin. Biosintezne Insulin nima te nečistoče in ima nižjo imunogenost. V proizvodnji v celici kvasa za peko ali E. coli rekombinantne DNA uvedemo z metodo genetskega inženiringa, ki obsega gen humanega insulina. Kot posledica kvasa ali bakterij začnejo sintetizirati humani insulin. Humani inženirstva insulina bolj progresivno in jih je treba obravnavati kot prvo linijo zdravil pri izbiri metode zdravljenja. V Rusiji je v zadnjih letih pri otrocih in mladostnikih se priporoča uporaba samo genskim inženiringom humani insulin.

Sodobni inženirstva insulini razlikujejo po trajanju delovanja:

* insulina delovanjem;

* kratko delujoči insulin ("Skratka" insulina);

* Vmesna delujoči insulin ("podaljšan" insulina);

* mešana insulini.

Farmakokinetične lastnosti so predstavljeni v tabeli 1.

Tabela 1. farmakokinetične lastnosti različnih vrst insulina.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Proizvajalec Tip insulina začetek delovanja Peak akcijskega Trajanje

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Insulin delovanjem

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Humalog Eli Lilli0-15 min 1 h 3,5-4 h

NovoRapidNovo Nordisk10-20 min 1-3 ur ch3-5

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Kratko delujoči insulin

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Humulin, Eli regulator Lilli0,5-1ch 1-3 ur 6-8 ur

Actrapid HM, Novo Nordisk 0,5-1ch 1-3 ur 6-8 ur

Insuman Rapid Aventis ch1-4 0,5 ure 7-9 ure

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Vmesna delujoči insulin

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Humulin NPH Eli Lilli1-2 h 4-12 h 17-22 h

Protafan NMNovo Nordisk1-2 4-12 ur do 24 ur

Insuman Basal Aventis ch3-4 1 h 11-20 h

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

V zadnjem desetletju je odprla novo obdobje v zdravljenju z insulinom: gre za pridobivanje človeški insulinski analog z novimi farmakokinetičnih lastnosti. Ti vključujejo hitro delujoči insulin (Humalog in NovoRapid) Tako brez vrhov in povečala analoge humanega inzulina (detemir in Lantus).

Posebno mesto pri zdravljenju sladkorne bolezni pri otrocih in mladostnikih bo delujoči insulin - in Humalog NovoRapid. Tako analogi so brez vrhov insulinu pridobivajo s substitucijo amino kislin, ki so odgovorni za proces medsebojna povezava inzulina molekul, kar vodi do pospeševanja njihove absorpcije iz podkožnega depoja. Torej, je Humalog pridobljen s spreminjanjem položaja medsebojnega prolina in lizina aminokisline v 28. in 29. pozicije v B-verige, NovoRapid - z zamenjavo aminokisline prolin v enakem 28. položaja na asparagin. To ni spremenil biološko aktivnost inzulina, ki pa se kar ugodno vpliva na njenih farmakokinetičnih lastnosti. Ko dajemo subkutano Humalog zdravilo NovoRapid in imajo hitrejši nastop delovanja in najvišjo raven vzporedni postalimentarnoy hiperglikemije, in deluje krajši čas, ki omogoča te droge upravljajo tik pred obrokom, da se izogne ​​(po želji) pogosto snacking. Pri uporabi analog humanega insulina poveča možnosti za nadomestilo za presnovo ogljikovih hidratov, kar ima za posledico nižje stopnje glikiranega hemoglobina, in zmanjšalo incidenco hude hipoglikemije.

Novejši napredek pri zdravljenju z insulinom je bila uvedba v klinično prakso insulina Lantus, ki je prva Tako je brez vrhov analoga humanega insulina 24 ur delovanja. Dobljen z zamenjavo glicin aminokislinsko za asparagin v 21 položaju A-verige arginina, ter dodajanje dveh aminokislin na terminalni amino kislini v B-verigi. Rezultat je sprememba pH raztopine po uvedbi insulina v svojem podkožne maščobe od 4,0 do 7,4, kar povzroči nastanek mikropretsipitatov počasnejšim absorpcije insulina in zagotavlja konstantno in stabilno nivo v krvi za 24 ur.

Lantus lahko damo v kateremkoli času dneva, pri mladostnikih - prednostno zvečer. Začetni odmerek le-tega 80% celotnega dnevnega odmerka utrpel insulina. Dodatne titriranje odmerka se izvaja v smislu krvnega sladkorja na tešče in zvečer. ravni glukoze v krvi po zajtrku, v popoldanskih in večernih urah je urejeno z inzulinom ali kratkega deluje. Imenovanje Lantus izogiba dodatne injekcije inzulina kratko v zgodnjih jutranjih urah v večini mladostnikov s fenomenom "zori", povzroči znatno zmanjšanje zjutraj glukoze v krvi, pa tudi zmanjšuje labilnost presnove ogljikovih hidratov pri številnih bolnikih.

Insulin detemir je tudi Tako je brez vrhov analog podaljšanim delovanjem, učinkom zadržanim sproščanjem, ki je bila dosežena z dodajanjem verige 14 ostankov maščobne kisline v legi 29 th v verigi. Detemir dvakrat na dan.

V mešanem insulini vključujejo insulina povprečno dolžino in kratko delujoči v različnih razmerjih - od 90 do 10 in 50 do 50. Mešani insulini so bolj priročno, saj lahko njihova uporaba zmanjša število injekcij, ki se izvaja s pomočjo injekcijske peresa. Vendar pa v pediatrični praksi, pa se ne uporablja pogosto, saj je treba pri mnogih bolnikih pogosto dovolj spremeniti odmerek kratkega insulina odvisno od glikemije. Kljub temu, s stabilno sladkorno boleznijo (še posebej v zgodnjih letih bolezni) z uporabo mešanega insulina je mogoče doseči dobro odškodnino.

režimi insulin

Obstoječa splošna navodila o ravnanju z insulinom, so samo osnova za razvoj posameznega načina, ki bi morali upoštevati fiziološke potrebe in uveljavljen način življenja vsakega otroka.

Najširše trenutno prejetih intenzivnejše (ali bazo-bolus) vezje, ki obsega dajanje kratkem insulin pred vsakim glavnim obrokom in podaljšano insulina enim do trikrat na dan (glej. Slika 2). Najpogostejši dolgodelujoči insulinski dajemo dvakrat - v večernih in jutranjih urah. Tako poskuša simulirati podaljša preko bazalnega izločanja insulina, in s kratko delujoči izločanja insulina postalimentarnuyu.

Slika 2: Grafični študija-osnova-bolus načelo terapija insulin.

Uvedba tretje injiciranje s podaljšanim insulina je bil imenovan bazalni optimizacije insulina. Potreba in uvedba tretje injiciranje je odločila na podlagi navedb glikemičnega profila. Če glikemije v 1,5-2 uri po kosilu povečala pred večerjo na svojih običajnih parametrov, uvedli dodatno injekcijo dolgodelujočega insulina pred večerjo (gl. Sliki 3, 4). Značilno je, da tak položaj nastane, ko kasneje (19,00-20,00) večerja. Z zgodnjo večerjo (ob 18.00), in drugo injekcijo inzulina pred spanjem trajnih hiperglikemija pogosto opazimo ob 23.00. V tem primeru, dober učinek je imenovanje dodatnega injekcijo dolgodelujočega insulina pred večerjo.

Slika 3: intenzivirano zdravljenje z insulinom.

Ta shema omogoča do neke mere bližje fiziološko izločanje insulina pri zdravih posameznikih. Poleg tega, da je priložnost za razširitev načina življenja in prehrane bolnikov s sladkorno boleznijo. Psihološka pomanjkljivost je potreba po pogostih injekcije in pogosto urejenosti glukoze v krvi, kar pa se izravna v trenutku, zahvaljujoč sodobnim tehnološkim napredkom (priročno pero z atravmatsko iglami in glukometri s pištolami za neboleče Lancing). Bolj pogoste epizode hipoglikemije reakcij, ki so včasih pripisala "kriva" intenzivnejše zdravljenje z insulinom, ni toliko posledica uporabljenega sistema, ki je posledica želje zdravnikov za dosego normoglikemije. Pri obravnavi tega vprašanja, vedno iščejo kompromis, ki želi ohraniti minimalno raven glukoze, kar povzroča pogoste hipoglikemične reakcije. Ta glukoze v krvi ravni za vsakega otroka je dovolj individualna.

Slika 4. Optimizacija terapije okrepljen z insulinom.

Pri otrocih, ki je v prvih dveh letih življenja poglobljen sheme uporabljajo manj pogosto.

Konvencionalno zdravljenje inzulin vezje obsega dajanje inzulina kratke in podaljšanim delovanjem dvakrat dnevno - pred zajtrkom in večerjo. Njegova uporaba je mogoča na število otrok v prvem letu ali dveh bolezni, le redko z daljšim trajanjem sladkorne bolezni (gl. Slika 5).

Slika 5. Tipična diagram insulin.

Če je majhen odmerek kratko inzulin pred večerjo, lahko tak sistem se umetno podaljša za nekaj časa s povečanjem odmerkov dolgodelujočega insulina pred zajtrkom in prehranske majhno redistribucijo (prenos iz enega ali dveh kosov kruha s kosilom na kosilu).

Slika 6. drug insulin vezje.

Poleg tega obstaja več netradicionalnih sheme (glej sliko 6.):

* Samo dolgodelujočega insulina zjutraj in zvečer;

* Samo ena dolgodelujoči insulin zjutraj;

* Dolgodelujočega insulina in kratko - zjutraj in samo kratek insulina - zvečer;

* Samo kratek insulin pred zajtrkom, kosilom in večerjo, in drugi.

Te sheme se včasih uporabljajo pri bolnikih z majhno trajanja sladkorne bolezni z varnostno funkcijo delne &beta - celice.

V vsakem primeru, je izbira sheme zdravljenja z insulinom se določi ne toliko z željo, da zdravnik ali družine pacientov kot optimalno profil insulina, ki določa odškodnino presnove ogljikovih hidratov.

odmerek insulina

Pri otrocih je potreba po insulinu, ki temelji na 1 kg teže, so pogosto višje od tistih odraslih, zaradi višje stopnje avtoimunskih procesov, kot tudi močni rasti otroka in visoko stopnjo contrainsular hormonov med puberteto. Inzulin doza je odvisna od trajanja starosti in bolezni.

Prvi eno ali dve leti po zahtevi bolezen nastop insulina je v povprečju 0,5-0,6 enot / kg telesne teže. V 40-50% v prvih mesecih opaziti delno remisijo bolezni, ko je potreba po insulinu potem ko je dosegel nadomestila za presnovo ogljikovih hidratov, zmanjša na minimum - 0,1-0,2 U / kg telesne teže, in pri nekaterih otrocih, tudi pri popolni odpravi insulina z dieto uspe ohraniti normoglikemije. (Odpust še bolj kot pred diagnozo zdravljenja sladkorne bolezni in z insulinom začelo, boljše kakovosti inzulina in najboljšo nadomestilo za presnovo ogljikovih hidratov je mogoče doseči.)

Po petih letih od začetka bolezni pri večini bolnikov s sladkorno boleznijo &beta - funkcija celica popolnoma ustavi. Tako je potreba po insulinu naraste na običajno 1 U / kg. V puberteti nadalje raste, dosegla 1,5 pri mnogih mladostnikih včasih 2 ie / kg. Nato je odmerek insulina zmanjšana na povprečno 1 U / kg. Po daljšem diabetes dekompenzacije potrebujejo inzulin lahko doseže 2-2,5 priložnostno 3 e / kg s posledično zmanjšanje odmerkov, v nekaterih primerih do originala.

Razmerje kratek in daljši insulina je premaknilo iz prevlado podaljšanega insulina pri otrocih v prvih letih življenja v prevladi kratkega insulina pri mladostnikih (glej tabelo 2).

Tabela 2. dnevni odmerek in razmerje kratke in podaljšane insulinom pri otrocih, odvisno od starosti (R. Ziegler s sod., 1997).

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Starost bolnikov na dan. Insulina Odmerek (ie / kg) Kratek / podaljša insulina

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Otroci v prvih letih življenja 0.1-1.3 1: 12-1: 4

Študenti 0.2-1.2 1: 6-1: 3

Mladostniki 0,5-2,0 1: 1-1: 2

Intenzivnejše insulinoterapiya2: 1-3: 1 2: 1-3: 1

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Kot pri odraslih, pri otrocih, ena enota kruha zjutraj je nekaj več insulina, kot na kosilo in večerjo.

Treba je poudariti, da so to le splošni zakoni, da ima vsak otrok potrebo po insulinu in insulina razmerje trajajo različno dolgo imajo svoje individualne značilnosti.

zapletov zdravljenja z insulinom

* Hipoglikemija - stanje zaradi nizke krvne glukoze v krvi. Najpogostejši vzroki za hipoglikemije držav: prevelik odmerek inzulina, pretirano vadbo, opustitve ali premajhen vnos hrane, uživanje alkohola. Pri izbiri odmerka insulina je treba najti kompromis med željo, da bi dosegli parametre presnove ogljikovih hidratov, v bližini normoglikemije, in tveganje hipoglikemije reakcij.

Kronična insulina prevelik odmerek (Somogyi sindrom). Presežek insulin in hipoglikemija stimulira izločanje contrainsular hormone, ki povzročajo postgipoglikemicheskuyu hiperglikemijo. Slednja je značilna visoka stopnja hiperglikemije (tipično nad 16 mmol / l) in dolga stalno insulinske rezistence, ki se razteza od nekaj ur do dva dni.

* Alergija na insulin. Razlikovati lokalne alergijske reakcije na insulin (otekanje kože, gipiremiya, zatrdlina, pruritus, včasih bolečino na mestu injiciranja) in skupno generalizirane alergije (alergični kožni izpuščaji, vaskularni edem in bronhospazem, akutni anafilaktični šok). V zadnjih letih, z izboljšanjem kakovosti insulina alergije teh zdravil je zelo redka.

* Lipodistrofija imenuje sprememba podkožnega maščevja v krajih injekcije inzulina v obliki atrofije (atrofični oblika) ali hipertrofijo (hipertrofična oblika). Z uvedbo pojavnost človeškega insulina lipodistrofije bistveno zmanjšal v klinični praksi.

Možnosti za izboljšanje inzulina v Rusiji

Uvedba analoga človeškega insulina poveča doseganje odškodnine, izboljšanje bolezni pri otrocih in mladostnikih s sladkorno boleznijo.

Insulin črpalke, za več let, ki se uporabljajo v tujini, je danes pojavil na domačem trgu, vendar je njihova uporaba omejena zaradi visokih stroškov.

Trenutno v tujini izvedli študije o učinkovitosti in varnosti inhalacijskih oblik inzulina, kar je povezano z upanjem na možnost odpovedi stalnim uvajanjem kratkega insulina pred obroki.

Vprašanje za klinično uporabo presaditve otoček celic bo ostala odprta dokler se bo zaščita transplantiranih celic našel isti avtoimunski proces, ki vpliva na njihovo lastno &beta - celice. Trenutno presaditev &beta - celice v tujini opravi le pri bolnikih z napredovalo kronično ledvično odpovedjo presaditvi ledvic hkrati in imenovanje imunosupresivov. Vsa druga dela na presaditvi raziskovalno narave in se izvajajo na prostovoljcih. Vendar pa so kanadski raziskovalci uspeli dobiti prve spodbudne rezultate.

Članek je bil objavljen v reviji "obiskuje zdravnik".