Zdravljenje diabetesa tipa 2

IY Demidova

MD, profesor, Ruski državni Medical University, Moskva

Sladkor rafineries diabetesa (SD) Tip 2 - ena od najpogostejših bolezni v razvitih deželah. število bolnikov Diabetes tipa 2 znašala okoli 147 milijonov ljudi, in do leta 2010 naj bi se povečala na 215 milijonov v letu 2000. Na podlagi epidemioloških študij na svetu, je mogoče trditi, da so podatki, ki se nanašajo na diabetes razširjenosti tipa 2 podcenjevati :. vsaj eno tretjino bolnikov s sladkorno boleznijo niso sumi, da imajo bolezen in ne prejemajo ustreznega zdravljenja. Diagnozo tej skupini bolnikov v najboljšem primeru dal po nesreči, in v najslabšem primeru - samo z razvojem posameznega makrovaskularno nesreče, da mnogi bolniki konča usodno. To dejstvo je resen medicinski in socialni problem in zahteva obvezno pregled prebivalstva, da bi odkrili motnje presnove ogljikovih hidratov, predvsem tveganja (hipertenzija, prekomerno telesno težo, visok indeks razmerje pasu do bokov). Vendar pa tudi pri diagnosticiranju nevarnost bolezni v invalidnost in prezgodnjo smrt, žalost, je še vedno visoka. To je zaradi velike razširjenosti dekompenzacije metabolizma ogljikovih hidratov med bolniki z diabetesom tipa 2. Približno 75% bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, so kronično v stanju dekompenzacije, ki pospeši tempo razvoja in napredovanja makro- in mikrovaskularnih zapletov, ki vodi do zmanjšanja kakovosti življenja, invalidnosti in prezgodnje smrti bolnikov.

Analiza vzrokov za ta pojav je pokazala, da je izbira zdravljenja vedno ne upošteva vse znane vrste diabetes patogeneza 2. Zato je velika večina bolnikov je prejela le samostojno zdravljenje z enim ali drugim peroralnih antidiabetikov (PTS), sulfonilsečnine (PSM). Poleg tega pogosto odsotnost strogo kontrolo in samokontrole stanja presnove ogljikovih hidratov v povezavi s povečanim pragom žeje v starosti omogoča dolgo časa, da se ohrani iluzijo relativne blaginje, ki prepreči sprejetje drastičnih ukrepov za optimizacijo zdravljenja. Po drugi strani pa tudi z rednimi bolnikov spremljanje glikemične in zdravniki pogosto ignorirajo zaznano slabo stanje uspešnosti presnovo ogljikovih hidratov in spremeniti strategijo zdravljenja le v tistih primerih, ko je raven glukoze v krvi presega priporočeno vrednost 50% ali več. Nazadnje, v odsotnosti učinek terapije, kljub uporabi najvišjih dnevnih odmerkov TTS, inzulina ali ne dodeli sploh ali izvajajo veliko kasneje, kot je dejansko potrebno. Namesto, da bi tako, da zdravljenja z insulinom, zdravniki poskušali doseči odškodnino za presnovo ogljikovih hidratov stanje z nadaljnjo (neuspešen), da se poveča dnevni odmerek TTS ali združuje dve različni PSM.

V patogenezi ateroskleroze pri diabetesu tipa 2 so pomembni, znanih dejavnikov tveganja, kot so hipertenzija, dislipidemija, centralno debelosti, inzulinske rezistence, hiperinsulinemije, moteno fibrinolizo in kajenje hiperglikemija. Multicentrične študije so pokazale neposredno povezavo med diabetesom dekompenzacije, tj hiperglikemijo in napredovanje ateroskleroze. Zato, normalizacija presnove ogljikovih hidratov je pomemben del boja proti makrovaskularnih zapletov.

diabetesa tipa 2 - heterogena bolezen, in s tem doseganje nadomestila presnove ogljikovih hidratov je mogoča le pod najbolj racionalno delovanje na vseh znanih povezavah njegove patogenezo.

Trenutno diabetesa tipa 2 pri zdravljenju pacientov s pomočjo diete, vaj, aplicirane sulfoniluree derivate, postprandialne regulatorji glukoze, metformin, tiazolidindionov, inhibitorjev &alfa - glukozidaze in inzulinski.

Subkaloriynaya dieto in telesno vadbo - ključ do uspešnega zdravljenja sladkorne bolezni na splošno in sladkorno boleznijo tipa 2, še posebej. Vendar pa je velika večina bolnikov, ki so potrebni za dosego namena odškodnine bolezni PTS, medtem ko je njihovo neučinkovitost - terapija insulin. minimalen sklop hipoglikemična sredstva, zadostuje, da vplivajo na vse znane naprave diabetes patogenezo tipa 2 so PSM, bigvanidi, in / ali insulin (Če ta neučinkovitosti).

sulfonilsečnine

PSM vežejo na specifične proteine ​​na plazemski membrani &beta - celic, kar vodi do hitrega zaprtja ATP-K + kanalov, pasivno proizvodnjo kalijevih ionov &beta - membrana depolarizacija celica, odpiranje napetostno odvisnih Ca2 + -channels in kalcija znatno poveča tok v &beta - celice. Hitro povečanje citosolne koncentracije Ca2 + aktivira Ca2 + -dependent efektorsko sistem, ki nadzoruje znotrajcelično translokacijo izločevalnih zrncih, degranulacijo in eksocitozo insulina.

Vprašanje o prisotnosti PSM ekstrapankreatične učinke, ostaja odprto. Trenutno je večina raziskovalcev še vedno pogosto povezujejo hipoglikemično učinek PSM predvsem s stimulacijo endogenega izločanja inzulina.

Ne glede na to, ali imajo PSM ekstrapankreatične dejanje ali ne, bodo brez dvoma spodbujanje endogenega izločanje inzulina, in se tako zmanjšajo hiperglikemije, ki je sama po sebi zaradi toksičnosti glukoze poglablja voljo oslabljena izločanja insulina.

Trenutno je zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 uporablja predvsem nastajanje PSM II. Lastnosti drog generacije kemijsko strukturo II povzroči njihovo večjo afiniteto za sulfonilsečnin receptorjem na membrani &beta - celice. V zvezi s tem, da imajo bolj izrazit hipoglikemično učinek in se uporabljajo v precej manjših odmerkih.

Pharm bilo skoraj 40 let, so najpogostejši dozirna oblika pri zdravljenju diabetesa tipa 2,. Kljub hiperinsulinemije (III), kar je posledica insulinske rezistence (IR) pri bolnikih z diabetesom tipa 2 je bila vedno bolj ali manj izrazita pomanjkljivosti (relativna) insulina, kot tudi kršitve njenega izločanja. V zvezi s tem je pozitiven učinek SCI zaradi svoje sposobnosti, da spodbudi izločanje svojega endogenega insulina in s tem odpravo primanjkljaja.

Med zdravili generacije PSM II se sedaj pogosto uporabljajo glibenklamid, glipizid, gliklazid, glikvidona in glimepirid. V primerjavi z nastajanjem PSM I receptorsko afiniteto &beta - celice v svojih 2-5 velikostnih razredov višje, kar pomeni, da lahko dosežemo terapevtski učinek pri imenovanju najmanjšega odmerka, pojav neželenih učinkov v ozadju katerega je praktično nemogoče.

generacija PSM II imajo različne sposobnosti, da spodbudi izločanje insulina, ki jih je treba upoštevati v vsakem primeru, pri dajanju zdravila. Očitno je, glede na trajanje bolezni in s tem globine motenj &beta - prednost celic bi bilo treba dati zdravila, ki spodbujajo &beta - celica v večjem obsegu (tradicionalna glibenklamid, glipizid). Nasprotno pa je treba začetek zdravljenja bolezni za začetek z drogami, v manjši meri spodbujajo izločanje insulina in sicer ob minimalno tveganje hipoglikemije pogojev. To je posledica dejstva, da je na začetku bolezni, se izločanje insulina razdeljene v manjši meri, in receptorje &beta - celice bolje odzovejo na stimulacijo, poveča tveganje za hipoglikemijo. Priporočljivo je, da raje drog, kot glimepirid, mikronizirane glibenklamid, gliklazid, glipizidom obliki GITS.

Predvsem je bilo navedeno, da je mehanizem delovanja PSM enaki in povzročajo sekretorni odziv drugačen. Vse te PSM veže na snov proteina v sestavku ATP-odvisne K-kanalov na površini &beta - celice z molekulsko maso 140 kDa. Izjema je trenutno le glimepirid povezana z snov, ki ima molekulsko maso 65 kDa (to verjetno pojasnjuje značilnosti svojega mehanizma delovanja).

glibenklamid

(Maninil 5 maninil 3,5 maninil 1,75) ima največjo afiniteto za ATP-odvisne K-kanalov &beta - celice in zato ima najmočnejši hipoglikemični učinek, je pogosto vzrok hipoglikemije (običajno v primeru kršitve prehrane in telesne dejavnosti). Hipoglikemično učinek pri jemanju konvencionalne glibenklamid 5 prihaja razmeroma pozno, morda zaradi počasnega absorpcijo zdravila, nizka biološka (24-69%). V zadnjih 10 letih uspešno uporabljajo tako imenovani mikroniziran obliko glibenklamida, označen z mnogo višjo bioprimernost, ki se razlikuje od konvencionalnega glibenklamidom farmakokinetiko in farmakodinamiko s, večjo učinkovitost pri uporabi manjše in enkratnem dnevnem odmerku. Mikronizirani obliki glibenklamida omogoča popolno sproščanje učinkovine v 5 minutah po razpadu in hitre absorpcije. Najvišja koncentracija mikroniziranega glibenklamda zagotovijo s 1,7 delov (1,75 mg) in 2,5 ure (3,5 mg). tveganje hipoglikemijo epizode v obdobjih med obroki zmanjša.

glipizida

(Glibenez, glibenez retard minidiab) - zdravilo, ki je tudi dokazano v Zdravljenje bolnikov z diabetesom tipa 2 kot v začetku bolezni in s podaljšanim svoji poti skozi aktivnega delovanja v kombinaciji z majhnim tveganjem za hipoglikemijo. Slednje je zelo pomembno okoliščino je posledica dejstva, da je med presnovo glipizidom oblikovane štiri neaktivnih presnovkov, ki nimajo hipoglikemično učinek in se hitro izloči iz telesa. Absolutna biološka uporabnost 100% glipizida 2-3 th uro po dajanju.

Trenutno glipizida zastopniki dveh glavnih oblikah - konvencionalna (glibenez, minidiab), znanih in novih GITS (gastrointestinalni terapevtski sistem) (glibenez retard) zagotavljajo počasno sproščanje zdravilne učinkovine čez dan. Njegova razliko od tradicionalnega obliki glipizid v prisotnosti osmotsko aktivnega jedra zdravila obdan s polprepustno membrano za vodo. Membrana, ki obkroža tableto, je prepustna za vodo, a ne droge ali osmotskega akceptorja. Voda iz gastrointestinalnega trakta vstopi v tableto povečanje tlaka v osmotski plasti, ki "stisne" aktivnega dela zdravila iz središčnega področja. To omogoča sproščanje zdravilne učinkovine skozi drobne luknje v zunanji membrani tablete. Sproščanje zdravila iz tablete v prebavnem traktu poteka kontinuirano in postopno. Pri sprejemu je enojna dnevni odmerek zadržanim glipizida učinkovito plazemsko koncentracijo vzdržujemo 24 ur, s čimer se zmanjša količino odmerki zdravila za enkrat dnevno. GITS je zelo učinkovita v smislu hipoglikemičnega delovanja in je na varnem v zvezi z hipoglikemije reakcij. To je še posebej pomembno, ko gre za bolnike, starejše od 65 let, tveganje hipoglikemija ki je višje med vadbo in preskakovanje obrokov.

glimepirid

PSM je radikalno drugačen od drugih znanih danes. Razlika je posledica dejstva, da glimepirid veže na protein z molekulsko maso 65 kDa receptorja na ATP-odvisne K-kanalov &beta - celice primerjavi z vsemi drugimi PSM, ki je povezan s protonskimi 140 kDa. To kakovost glimepirida in pojasnjuje značilne lastnosti zdravila. Glimepirid Hipoglikemično aktivnost primerljiva z glibenklamida, toda za razliko od slednje glimepirida hitreje in učinkoviteje inducira sproščanje inzulina pri normalni in zvišano koncentracijo glukoze v krvi. Ta pojav lahko razložimo z njihovih različnih učinkov na ATP-odvisne K + - kanali, ki igrajo ključno vlogo pri mehanizmu izločanja insulina. Ker je glimepirida povezana z proteina z nižjo molekulsko maso, da se veže na receptor 2,5-3-krat hitreje in razdeli na 8-9-krat hitreje kot glibenklamida. Takšna značilnost združevanja in disociacije glimepirida z PSM receptor pojasnjuje začne delovati hitro in nizko tveganje hipoglikemije, ne le v ozadju telesne dejavnosti, ampak tudi preskoči obrokov.

gliklazida

(Diabeton, diabeton CF glidiab, reklid) - sulfonilsečnina zdravilo s blago hipoglikemično učinek, v zvezi s katero je varno za uporabo v začetnih fazah bolezni, kot tudi starejših. V zadnjem času je nova oblika gliklazida sprosti - diabeton MVA (prirejenim sproščanjem). Pelet, ki vsebuje učinkovino gliklazida, so v hidrofilni matrici, ki zagotavlja modificiranim sproščanjem pa se tekom celotne dan po enem dajanju.

Ne glede na značilnosti farmakokinetiko in farmakodinamiko PSM vsa zdravila iz te skupine, ki spodbujajo izločanje inzulina v odgovor na vnos hrane. Zato je njihova maksimalna terapevtski učinek se kaže v obliki znižanja obroku hiperglikemije. Z drugimi besedami, zmanjšujejo relativno pomanjkanje inzulina, to pa vpliva na pomembno, a le povezavo patogenezo sladkorne bolezni tipa 2. Na povečano nastajanje glukoze v jetrih (PPG), in insulinom odpornosti PSM klinično pomemben terapevtski učinek nimajo, in tisto, kar je potrebno, da jih igrajo z bigaundiov.

Bigvanidi.

Edini derivati ​​gvanidina, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, To je metformin. Z uporabo fenformin in buformin v 80. letih popolnoma zapuščene zaradi spontanega razvoja laktacidoze.

Mehanizem antihiperglikemično ukrep metformina povezane predvsem s supresijo jeter glukoneogenezo, in zato z zmanjšano jeter in insulinska rezistenca BCP. Metformin prispeva k pomembnemu zmanjšanju glukoze na tešče zaradi povečanja pod njeno vplivno jeter občutljivosti celic na inzulin, supresijo jeter glukoneogenezo in procesom glikogenolize, in prav tako povečuje sintezo glikogena. Študije so pokazale, da je metformin zmanjša nastajanje glukoze v jetrih (GWP) v povprečju za 30%, kar vodi do nižjih ravneh glukoze na tešče krvi. Tako zmanjšanje za 17,6% indeksov GWP postenja glikemije zmanjša za približno 40%. Glavni mehanizem, s katerim znižanje GWP je odprava jeter glukoneogenezo. Metformin znižuje glukozo proizvodnjo iz alanina, piruvata, laktata, glutamina in glicerola. To se zgodi predvsem zaradi inhibicije glukoneogenezo substratov navedenih dodatkov za hepatocitov in inhibicijo ključnih encimov - piruvat karboksilaza, fruktoza-1,6-bisfosfatazni in glukoza-6-fosfataze.

Ker se metformin izloča skozi ledvice, vsako stopnjo oslabitve njihovih funkcij ob metformin poveča tveganje za pojav laktacidoze. Posledično povečanje koncentracije kreatinina v krvi od 1,5 mg / dl, je kontraindikacija za uporabo metformina. Nadalje so azotvydelitelnoy motenj v delovanju ledvic, kontraindikacija metformina je hipoksija (kongestivno srčno popuščanje in huda kronična obstruktivna pljučna bolezen). Te države so zaradi obstoječe stojala hipoksija nagnjenost k razvoju acidoze, vključno laktacidoze, tudi proti normalnih vrednosti serumskega kreatinina. Metformin lahko kombiniramo s katerimkoli antidiabetičnih zdravil, vključno z insulinom.

Dodeljevanje metformin smotrno spanjem, začenši s 500 mg. V primeru nezadostnega znižanja glukoze na tešče naj bi postopoma povečati odmerek do 850-1000 mg. V odsotnosti želenega učinka ali če kontraindikacije pacientu z uporabo metformina obravnava nalogo pred spanjem (v 22 urah), dolgotrajna (PI) insulin v odmerku 0.1-0.2 U / kg.

Bolniki s prevladujočo inzulinsko rezistenco in debelosti, je metformin šteje kot zdravilo prve izbire za normalizacijo glikemije v podnevi. Poleg zgoraj omenjenih učinkov metformina zakasni absorpcijo glukoze v črevesju. Pri uporabi več terapevtskih odmerkov metformina pojavi ravno upočasnjeno absorpcijo ogljikovih hidratov, kot je celotna količina uporabljenega označenega glukoze ne zmanjša. Seveda, učinek metformina ima pomembno vlogo pri doseganju nadomestilo za presnovo ogljikovih hidratov, ki vam omogoča, da "zgladi" vrhove obroku hiperglikemije. Študije so pokazale, da metformin znatno poveča izkoristek glukoze v črevesju, povečuje anaerobno glikolizo, kot v stanju nasičenosti, in prazen želodec. Najverjetneje je to posledica povečanja izrabe glukoze v črevesju, ki je višja od tiste, ki postopka v mišicah v mirovanju. Metformin kaže najvišjo aktivnost v sluznici tankega črevesa. Tako dejanje metformina v črevesju prispeva k preprečevanju obroku dvig glukoze v krvi. Klinična opazovanja kažejo, da je zdravljenje z metforminom krvnega sladkorja po obroku zmanjšala v povprečju za 20-45%.

Ponavadi dnevni odmerek metformina je 500-1700 mg, dnevna - 3000 mg. Največja nasičenost zdravila običajno dosežemo v odmerku 3 g Zato dodeljevanje višjih odmerkih je nepraktičen, ker ne prispeva za nadaljnje izboljšanje antihiperglikemično učinek. Neuspeh, da dosežemo želen nivo glukoze v krvi dve uri po obroku na podlagi zdravljenju z metforminom dne predstavlja pomembno kršitev izločanja insulina &beta - celice, njena relativna pomanjkanje in potrebo dodati Sci spodbujanje endogenega hormona.

Nedavno kombiniran pripravek glibomet vsebuje metformin (400 mg) in glibenklamid (2,5 mg). To pomeni, da hkrati pospešuje izločanje inzulina, zavira produkcijo glukoze v jetrih in zmanjša odpornost na inzulin.

V začetnih fazah bolezni, je treba pri izbiri prednost tip PSM se glede na zdravila, ki so povezane z najnižjim tveganjem hipoglikemije držav (glimepirida, glipizida podaljša, mikroniziran obliki glibenklamidu, gliklazida, glikidon). V odsotnosti sredstev za presnovo ogljikovih hidratov, 2 uri po obroku, je treba dodeliti največjega dnevnega odmerka za PSM prejeli, hkrati pa ohranja hiperglikemije - to zamenjavo glimepirid, glipizida in glibenklamid, ima največjo afiniteto za receptorje ATP-odvisne kalijeve kanal &beta - celice.

Ob ohranjanju hiperglikemijo podnevi po teh korakih pred zajtrku dodeljena podaljšanim (PI) ali kombinirano (CI) insulin v odmerku 0,1 E / kg s postopnim povečevanjem do želenih končnih vrednostih glikemične. Če ni očitne znake pomanjkanja insulina (izguba progresivna teže, zmanjšanje bazalno in tudi stimulirano C-peptida, ketoacidozo) ustrezno predpisati kombinirani terapiji inzulina in SCI, koristi od katerih so očitne. Tako PSM omogoča neposreden izločanje endogenega insulina v veni, zmanjšanje sintezo glikogena in glukoneogenezo v jetrih, kot tudi zmanjšanje obroku hiperglikemijo. PI (ali KJ) vnaša pred zajtrka in deluje podnevi, zmanjšuje relativno pomanjkanje in zagotavlja želeno bazalno raven hormona, ki se kaže v normalizaciji glikemije med obroki obdobjih. Določitev PI (ali CI) pred spanjem zavira nočne proizvodnjo glukoze in prostih maščobnih kislin v jetrih in normalizira glukoze na tešče. Dnevna potreba za eksogenega insulina pri kombiniranem zdravljenju (CM + insulinom / metformin) zmanjša za 25-50% v primerjavi z monoinsulinoterapiey.

Če obstajajo objektivni znaki pomanjkanja insulina ali absolutno indikacijo za svoj namen dodati PI Kratko delujoči insulin pred obroki, in vse PTS obrne.

Članek je bil objavljen v reviji lečečega zdravnika