Smirnova OM "Kršitev izločanja insulina - glavni endokrini napaka pri diabetesu tipa 2"

Moskovska državna univerza endokrinologijo Research Center OKVIR

(Direktor - akademik ruske akademije znanosti in akademije medicinskih znanosti II dedki)

Po definiciji, strokovnjaki Svetovne zdravstvene organizacije, diabetesa tipa 2 - najpogostejša oblika bolezni, ki je posledica napake v izločanja inzulina, skoraj vedno v povezavi z inzulinsko rezistenco. izločanja insulina pri teh bolnikih je pomanjkljiva in nezadostna za nadomestitev inzulinsko rezistenco.

Odpornost na insulin se lahko zmanjša zaradi hujšanje zdravljenjem in hiperglikemijo, vendar redko vzpostavijo običajne. disfunkcija &beta-Zdi se celica:

• motena sinteza ali pretvorba insulina

• Oslabljena izločanje insulina

"Kljub dejstvu, da je inzulinski proizvedena z enakimi mehanizmi peptidni sintezi, kot tudi v drugih celicah, &beta-Celice so edinstveni, saj je ta sinteza stimulirano s povečanjem koncentracije glukoze v krvi. &beta-Kompleks ima mehanizme celične skozi katero presnove glukoze monitorjev električno aktivnost membranskega zajemanje in sprostitev insulina kalcija."

D.L.Cook, G.J. Táborský, 1998.

Inzulin - nizko protein molekulsko maso (molekulska ~ 5800 kd), ki sestoji iz dveh peptidnih verig (A in B verig), povezane z dvema disulfidnih mostov. Inzulin se izloča in proizvaja &beta-Langerhansovih otočkov celice in deluje tako, da se veže na molekulo receptorjev, ki se nahajajo na plazemski membrani v ciljnih organih. Struktura humanega inzulina je prikazan na sl. 1.

Sl. 1. Struktura humanega insulina

Biosintezo insulina v &beta-celice, pridobljene iz visokih predhodnih sestavin za molekulsko maso. Preproinzulin je sestavljen iz aminokislinske sekvence, po odpravi tako imenovanega signalni peptid, sestavljen iz 24 aminokislin, ki se pretvori v proinzulina. Proinzulin, obratno iz 86 aminokislinskih ostankov, spet pretvorimo s cepitvijo C-peptida, ki vsebuje 31 aminokislin. Nato v aktivno insulina, ki ima v svojih Sestavek 51 aminokislinskih ostankov.

Drugi proteinski produkt, ki je narejen &beta-celica amilin (islet amiloidni polipeptid, sestavljen iz 37 aminokislin). Shematski model biosinteze insulinu je prikazana na sl. 2.

Sl. biosinteze 2. Model insulin

Sinteza preproinzulin pojavlja v endoplazemski retikulum (ER). Pri pretvorbi preproinzulina, proinsulin zahteva le 10-15 minut. Nato v aparaturo Golgi z delovanjem encimov in preoblikovanje z vezavo energije cepi izdatkov pri C-peptid, ki traja 20-40 minut. Pretvorba proinsulinom insulina se pojavlja v majhnih (zgodnjih) izločevalnih zrncih. To vodi do zorenja peletov. Cepitev C-peptida od monokonjugata proinzulin, uporabljenega pri kalcija odvisno endoproteases PC2 (da se odcepi C-peptid od A-veriga) in RSH (cepi C-peptida od verige B). Potem insulinu kristali tvorjena, ki traja 2-4 ure. In končno, tvorjen izločevalnih zrncih vsebujejo "zrel" Insulin, C-peptid, proinzulin (1-2%), Ca, Zn in amilin. Ta postopek traja nekaj časa približno 1-2 dni. proinsulin Hitrost presnove je veliko nižja od inzulina. Poleg tega proinzulin ima nizko afiniteto za insulinske receptorje (5%). Pomembno je, da vračajo v zgornji shemi, izločanje inzulina, razen, da je razlog pot izločanja fiziološki insulina ko pretok krvi pade zrelo aktivno insulina drugi način, ko mimo izločevalnih zrncih v krvni obtok pade neaktivno proinzulina. Ta neurejeno izločanje proinzulina običajno ne presega 3-5%, vendar v patoloških pogojih bistveno poveča. Tako je v diabetesom tipa 2 pri teščih krvi se določi na 50% proinzulina. Podobne pojave je mogoče opaziti v debelosti.

Pomen proinzulina v telesu ni povsem jasen. Številne klinične raziskave so poskušali uporabiti kot potencialno dolgo deluje obliki insulina. Vendar pa so bili prekinjeni te študije, ker je skupina oseb, ki so prejele proinzulina, je bilo rahlo povečanje srčne smrti. Menijo pa, da je majhna vsebnost in proinzulin C-peptid v kombinaciji z insulinom več fiziološko kot eno insulin.

Vloga C-peptid v telesu, prav tako ni dovolj jasen. Menijo, da se majhne količine biosintezne C-peptid pri njegovem infuzijo izboljša mikrocirkulacijo v mišicah, ledvic, vendar mehanizem tega še ni znan. Ti eksperimentalni podatki do danes niso bile potrjene v klinični praksi.

Enako vlogo ostaja nejasno Zn. Ugotovljeno je bilo, da so skoraj vsi Zn v Langerhansovih otočkih, ki se nahajajo v granulah &beta-celice in sprosti v obdobju izločanja insulina. Ca-odvisne eksocitoze je glavni vir inzulina glukoze sproščanjem in C-peptida. S podaljšanim delovanjem zaviralcev izločanja inzulina (diazoksid) opazili intracelularna razgradnja granul (avtofagija).

Kršitev sinteza proinzulin (insulinopatii) je eden od vzrokov za diabetes. To se lahko izrazi v obliki:

• sinteza nenormalno insulina (sprememba v aminokislinski sekvenci);

• kršitve pretvorbo proinsulinom na inzulin.

Inzulin gen je bil izoliran in raziskali eden prvih. Ugotovljeno je bilo, da se nahaja v kratkem kraku kromosoma 11. Pogostnost mutacije gena insulinom pri populaciji bolnikov s sladkorno boleznijo, ne presega 0,1%.

pridobivanje insulina ureja glukoze povečanje insulina genskega prepisovanja, povečana stabilnost insulina RNA in povečanja prevajanje insulinom mRNA.

Napake v molekule inzulina klinično blago med diabetesa v povezavi s hiperinsulinemije. Ta družinske oblike bolezni. Ustanovljeno naslednje pomanjkljivosti insulina molekuli:

• B24 (Phe -> ser)

• B25 (Phe -> Lew)

• A3 (Val -> Lew)

Ti analogi imajo zelo majhno sposobnost vezave na receptor za približno 5% od normale.

Kršitev pretvorba proinzulina v inzulina klinično značilni motene tolerance za glukozo (IGT) ali blagim poteku sladkorne bolezni tipa 2. Bolezen ima tudi družinsko značaj.

Islet amiloidni polipeptid - amilin (IAPP) je bil prvič opisan v 1901, Opie. Amilin gen nahaja na kratkem kraku kromosoma 12. Amilin sintetiziramo z proinzulina v aparatu Golgi. To je shranjena v granulah in nato izloča v obliki fibrila skupaj z insulinom. Njegova vsebina je približno 1-2% insulina. Amilina funkcije so preučevali, in ugotovila, da amilin:

• zavira obroku izločanje glukagona in tvorbe glukoze v jetrih

• Uravnava izločanje želodčne sekrecije črevesnih hormonov

• Omejitev ravni obroku glikemije amilinski receptorji, ki se nahajajo v možganih (sl. 3).

Sl. 3. Insulin in amilin - ključni hormoni partnerji

Če je sladkorna bolezen odkrita amilin pomanjkljivost. Pri diabetesu tipa 1, ki se koncentracija amilin kot odziv na dražljaj hrane ne poveča. Opombe in nizka bazalna raven. Pri sladkorni bolezni tipa 2 in amilin je dalo v odziv na dražljaj hrane povečanega koncentracije. Pomanjkanje amilin ruši ravnovesje med prilivi in ​​uporabo glukoze, ki je potrebna za ohranjanje urejenosti glikemije.

Stimulacija izločanja insulina v normalno izvedemo v glavnem prek glukoze. To je bilo, da glukoza povzroči depolarizacijo membrane, kar vodi do prehoda zunajceličnih kalcijevih hrbet kalcijevih kanalov znotraj volrazhzavisimye &beta-celice. Glukoza izzove inozitolt-rifosfata (IP3), ki mobilizira Ca ++ iz znotrajceličnih rezerve v ESR. Poleg tega, glukoza injekcija blokiranje Ca ++ iz povečanja citoplazme (prek neznanih mehanizmov) občutljivost na ravni sekretorni mehanizma Ca citoplazmo. Leta 1968 je ustanovil vlogo ATP senzitivnih kalijevih kanalov pri uravnavanju izločanja inzulina. Sl. 4 je diagram izločanja insulina &beta-Celica kalijevih kanalov.

Sl. 4. ZHema izločanja insulina

Ugotovljeno je bilo, da pristojbine za počivanje membrane &beta-Celice je približno -80 mV. Vgradijo odseki vezave receptorja s prostim ATP (ali ADP) in Mg-ADP vezavnih mest. Razmerje koncentracije teh metabolitov odvisno stanje K-kanalov. Membranski depolarizacija vodi k zmanjšanju stroškov do 50mV in zapiranje kalijeve kanale. To povzroči odpiranje voltazhzavisimyh Ca kanalov in poveča koncentracijo intracelularnega Ca.

Pomemben vpliv na izločanje inzulina zagotavlja inervacijo, da se lahko tako spodbudi in ga zavre.

Parasimpatičnega oživčenje:

Muskarinski receptor - parasimpatično živčevje - potencira sprostitev insulina z glukozo inducirano.

Simpatična oživčenje:

aktiviranje &beta-adrenoceptor (noradrenalin in adrenalin) preko simpatičnega živčevja zavira izločanje inzulina. Aktiviranje B adrenergičnih po istih nevrohormona povzroči stimulacijo izločanja insulina. Pri uravnavanju izločanja inzulina lahko sodelujejo nevropeptidov. Tako je bilo ugotovljeno, da Galanin inhibira vazoaktivni vrinjeno polipeptid (Vir) in pospešuje izločanje inzulina. Pri regulaciji izločanja inzulina lahko vključuje druge manj znanih mehanizmov. Izboljšanje izločanja insulina lahko preko fosfoinozitidnih sistemskih sli (glukoza - diacilglicerol (DAG) in inozitol trifosfat (IP3) - aktivacijo protein kinaze C (PK S) - poveča izločanje inzulina), kot tudi s sistemom glasnicima cikličen AMP (ATP - cAMP - protein-kinaza (RK A) - eksocitoza). Pregledna tabela učinka različnih metabolitov na izločanje inzulina je podan na sl. 5.

Sl. 5. Cekretagogi in inhibitorji izločanja insulina

Znano je, da izločanja insulina v normalnem spremenljivko. Z drugimi besedami, je inzulin sprošča &beta-Kletka podnevi neenakomerno. Za razlikovanje bazalno in tudi stimulirano izločanje inzulina. Bazalno izločanje inzulina - tisti, ki je na voljo v odsotnosti eksogenih dražljajev izločanja insulina. Vloga bazalno izločanje inzulina je, kot sledi:

• Zmanjšanje bazalnih tvorbo glukoze v jetrih

• Zmanjšanje glukoze na tešče

• Zmanjšanje stopnje FFA

Bazalno izločanje insulina in vivo je vedno določena zjutraj po nočnem postu.

Prva faza izločanja insulina se vodi po dajanju intravenskega glukoze in omogoča hitro povečanje stopnje kalcijevih ionov v &beta-celic. Kot je bilo že navedeno, &beta-klet-ke dva bazena granul insulina opredeljenih, od katerih ima vsaka svoj poseben pomen. Tako je eden od njih ustvarja zgodnje vrh izločanja inzulina z insulinom takojšen odziv. Ta bazen zrnca najbolj labilni. Druga faza izločanja inzulina, bolj razširjena v času, pod pogojem, stabilno bazen kroglice.

Zgodnje vrh izločanja inzulina se lahko določi v kulturi &beta-Celice z inkubacijo z dodatkom glukoze (sl. 6).

Sl. 6. faze izločanja insulina

ljudje zgodnje inzulinskega izločanja vrh zazna med preskusom intravensko glukozne tolerance. Kljub temu, da je količina inzulina sprosti v ta majhen in je približno 10% zneska insulina izločenega na dan, je vrednost na začetku vrha v regulaciji izločanja je zelo velika. Zgodnje vrh izločanja inzulina:

• Vzroki takojšnje zatiranje tvorbo glukoze v jetrih, povečanje spremljanje glukoze v krvi

• zavira lipolizo in izločanje glukagona

• To povečuje občutljivost perifernih tkiv na insulin, spodbujanje izrabe glukoze

• Omejitve obroku glikemije v normalno

Z razvojem diabetesa zgoden vrh izločanja inzulina je odsoten (sl. 7).

Sl. 7. izločanje Insulin Zgodnja faza pri ljudeh

Poleg tega pri uporabi zdravil, ki zavirajo napetostno odvisnega kalcijevih kanalov ali aktiviranje za ATP odvisne kalijeve kanale, je tudi zmanjšanje zgodnji fazi izločanja inzulina.

Motnje izločanja inzulina pri diabetesu tipa 2 so izražene kot:

• Zmanjšanje izločanja inzulina v odzivu na glukozo in drugi. Seksualna spodbuda

• Kršitev izločanje pulzator- insulina

• Kršitev pretvorbo proinsulinom na inzulin, kar vodi do povečanja vsebnosti proinsulinom

Nepravilnosti v izločanja insulina lahko posledica motenj razvoja trebušne slinavke plodu zaradi nezadostne dobave škodljivih vplivov na plod in poporodna glukoze ukrep, ki manifestira in oteži napake v izločanja inzulina, genetske nepravilnosti v izločanju mehanizmi (insulinskih mutacije gena, glukokinaze, glukoze transporter GLYuT2idr)..

Bazalno izločanje inzulina je relativno konstantna pa ugotovi, da je redno stopnja nihanje bazalni nivo inzulina z obdobji od 9 do 14 minut. Vloga in pomen teh nihanj bazalnega insulina ni dovolj jasna. Vendar pa se je izkazalo, da je s prekinitvami uprava eksogenega insulina bolj učinkoviti pri zmanjševanju ravni glukoze kot trajno. Ko povezava med nihanja vsebnosti Ca ++ in poznejše nihanja izločanja insulina. Menijo, da izločanje inzulina pulsatility (oscilacij) določa sinhronizacije med izločanja inzulina od otočkov v pankreasu.

Na koncu je treba poudariti, da je trenutno študija sodobnih mehanizmov izločanja inzulina in njene ureditve potrebno, da bi bolje razumeli patogenezo sladkorne bolezni, razvoj strategije in taktike njenem zdravljenju in preprečevanju v prihodnosti.

Patofizioloških mehanizmov, povezane s sladkorno boleznijo, še vedno predmet razprave, vendar je jasno, da je to bolezen, ki jo spremlja kvantitativnih in kvalitativnih anomalije izločanja inzulina, od katerih so mnoge še vedno ni znan.

Reference

K. 1. Docherty in Steiner D.F. Molekularna in celična biologija beta celice v sladkorna bolezen, peta izdaja, 1997, P.29-47.

2 Cook D.L. in Táborský G.J. Funkcija B-celic in izločanja insulina. V sladkorna bolezen, peta izdaja, 1997, P.49-73.

3. Scherbaum W.A. Vloga amilin v fiziologiji glikemičnega nadzora. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 106 (1998) 97-102.

4. Young A.A.Frost Amylin`s fiziologija in njena vloga pri sladkorni bolezni. Curr. Mnenji Endocrinol. Sladkorna bolezen. Leta 1977 4: 282-290.

Vir: https://voed.ru/insulin_secr_dist.htm

Zdieľať na sociálnych sieťach: