Črevesne mikroflore vpliva na občutljivost za avtoimunskimi boleznimi

Skupina znanstvenikov iz Kanade, ZDA, Nemčiji in Švici je pokazala neposredno povezavo med sestavo črevesne mikroflore in ravni spolnih hormonov pri miših dovzeten avtoimunske diabetes tipa 1. Nižja raven hormona testosterona, manjša je odpornost na bolezni, tako da zbolijo ženske pogosteje kot moški. Raziskovalci so dokazali tudi možnost, da spremeni hormonsko stanje ženske, moškega presajanje ji mikroflore črevesja. Glede na takšno presaditev je uspelo zmanjšati pojavnost pri ženskah diabetesa tipa 1.

Pri avtoimunskih bolezni, imunski sistem telesa, ki so običajno namenjeni zaščititi pred povzročitelji bolezni, za nekega razloga začne napadati svoje tkiva. To se lahko zgodi bodisi s proizvodnjo protiteles proti njihovih lastnih beljakovin, ogljikovih hidratov, nukleinskih kislin v organizmu in s sodelovanjem limfocitov, katerega namen je ubijanje lastne celice. Zaradi še malo raziskati številne avtoimunske bolezni so veliko bolj pogosta pri ženskah kot pri moških (sl. 2). Med take motnje - sistemski lupus erythematosus, multipla skleroza, revmatoidni artritis.

Da bi raziskali razloge za te razlike, združeni znanstveniki iz Kanade, ZDA, Nemčiji in Švici. Kot model za njihovo študiji so izbrali posebno linijo laboratorijskih miših, ki so nagnjeni k bolezni prvi tip diabetesa - line NOD (NOD miši, ki niso debeli diabetičnih miših - "ne debele diabetične miši"). Samice miši zbolijo pogosteje kot moški. In sicer, za razliko od vodov NOD mišjih, pogostost pojava te bolezni s tal je človek neodvisna (glej. Sl. 2), NOD mišje linije so dober model za proučevanje mehanizmov spolnega predispozicije za različne avtoimunske bolezni.

Sl. 2. Primerjava pojavnosti avtoimunskih bolezni pri ženskah in moških v ZDA in Evropi. X-os prikazuje starost bolnikov. Y-osi - odstotek žensk med bolniki te starosti za različne bolezni. Baseline - 50%, kar pomeni enak delež žensk in moških bolnikov. Črke skrajšano različne avtoimunske bolezni, vključno diabetes tipa I (T1D, diabetes tipa 1), sistemski eritematozni lupus (SLE, sistemski eritematozni lupus), multiple skleroze (MS, multipla skleroza), revmatoidni artritis (RA, revmatoidni artritis), skleroderma (SSC, sistemska skleroza (skleroderma)), tireoiodit (TH, tiroiditis). Upoštevajte, da za razliko od drugih avtoimunskih bolezni, diabetesa tipa I pojavi enako pri moških in ženskah. Risba iz ankete Carole Ober, Dagan A. Loisel & Yoav Gilad Sex specifične genetske arhitektura bolezni pri ljudeh v naravi Mnenja Genetics

Diabetes Prva vrsta - je bolezen, pri kateri nezadostna količina proizvedene insulin, zaradi tega, kar na ravni krvni sladkor Bolniki se nenehno nadgrajuje. Insulin spodbuja glukoze poraba celice iz krovi- in s pomanjkanjem inzulina v krvi ostaja Neabsorbirani presežek glukoze. Glukoza - osnovni in univerzalni vir energije organizem, zato njeno pomanjkanje dajanje celicam omogoča presnovo. Insulin izdela posebnih celic v trebušni slinavki, ki tvorijo skupino - tako imenovanih Langerhansovih otočkih. pomanjkanje insulina lahko povzroči smrt teh celic zaradi stresa, virusne okužbe ali avtoimunskega napada.

Običajno morajo imunski sistem aktiviran samo, kadar jo zaužije tujih snovi, ki bi lahko kazali bakterijske ali virusne infekcije, - antigeni (npr celične stene komponente bakterij). V takih antigenov proizvaja protitelesa - specifične molekule z visoko natančnostjo prepoznavanje antigenov in jih povezuje. Vezava protiteles proti antigenom sproži zapleteno kaskado biokemične reakcije, kar ima za posledico uničenje tujih mikroorganizmov postane. Tudi videz limfocitov T antigen odziva, ki uničujejo celice s tujimi antigeni na površini.

Avtoimunske bolezni - posledica napačnega priznanja s strani imunskega sistema lastnih molekul organizma kot antigene. V tem primeru, imunski sistem začne napadati lastne telesne celice, ki jih zamenjujte za okužb. Pri trebušne slinavke avtoimunskega napada limfocitov T spadajo med otočki Langerhansovih celicah in jih uniči, in je bila oblikovana tudi avtoimunskih protiteles proti antigenom otočkov vključno insulin.

To je sladkorna bolezen povzroča motnje imunskega sistema povzročil, študiral in raziskovalce. Bolezen v seve NOD mišjih razvije kot oseba: začne proizvajati protitelesa proti antigenom iz Langerhansovih otočkov, vključno anti-insulin in trebušne slinavke lahko zazna celice, ki povzroči smrt otočkov celic.

Iz prejšnjih raziskav je znano, da je sladkorna bolezen pogosta pri ženskah NOD miših so pogosteje kot moški, kastriranih samcev - pogosteje kot običajno, in da je uvedba žensk androgenov - hormoni, ki so proizvedeni v moških v veliko večjih količinah kot v ženske, ženske zmanjša pojavnost te bolezni. Znano je bilo tudi, da je pogostnost prvih diabetesa tipa bolezni v tej miške skladu pozitivni korelaciji z higienskih omejenih pogojih, tj miši vsebovane v sterilnih pogojih (v odsotnosti mikroorganizmov) bolan pogosteje kot drugi. "Vlak" imunskega sistema miši pravilne zdravljenja z bakterijskih antigenov downconverts bolezni. Vsa ta dejstva kažejo na vlogo hormonskih in bakterijskih dejavnikov na razvoj avtoimunskega diabetesa prve vrste.

Da bi raziskali vlogo mikroorganizmov pri krepitvi odpornosti na moškem diabetesa prvega tipa, so znanstveniki miši gojijo pod različnimi pogoji: 1) samo v odsotnosti patogenih mikroorganizmov ali 2) v popolnoma aseptičnih pogojih, ko je odsoten je navadno kateremkoli koli mikroorganizmov. Ugotovljeno je bilo, da samci, vsebovana v celoti sterilnih pogojih, diabetesa bolan prve vrste tako pogosto, kot ženske. Tako moški, ki so živeli v odsotnosti le patogeni bolan, kot je običajno v primeru, pol verjetno ženskah. To kaže, da je stabilnost moškimi in avtoimunski diabetes prvi vrsti ustreza določenemu mikroorganizma, ki ni bil v celoti sterilnem okolju, vendar je ostal brez patogenov (sl. 3).

Sl. 3. Odstotek bolezen avtoimunski diabetes pri miših prvega tipa, vsebovanega v odsotnosti patogenov (A) ali v popolnoma sterilnih pogojih (B). To je razvidno, da je v odsotnosti povzročiteljev bolezni v starosti 40 tednov bolniške polovica moških (zelena krivulja) kot žensk (rdeča krivulja). Ko je vsebina v popolnoma sterilnih samcev (rumena črta), bolan tako pogosto kot moški (modra). Tako visok odstotek bolezni zaradi dejstva, da so bile raziskave izvedene na laboratorijskih miših nekem so nagnjeni k avtoimunska bolezen odvisno sladkorno bolezen (NOD črte). Ugotovimo, razpravljali članek v znanosti

Pri dajanju mišim, ki so navedene v sterilnem okolju, ti modificirani flora Schaedler - niz osmih mikroorganizmov sposobnih za delno nadomestitev manjkajočih intestinalno mikrofloro - večinoma obnovitev moške normalno odpornost proti diabetesu prvi vrsti, ki so potrdile sklepali o vlogi mikroflore pri oblikovanju takšne stabilnosti.

Študija miši hormonsko stanje iz različnih pogojih pokazala, da so samice hraniti v sterilnih pogojih je bila stopnja testosterona poveča v primerjavi z ženskami vsebovana samo v odsotnosti patogenih mikroorganizmov (sl. 4). Pri moških se je obrnil položaj: tisti, ki so bili shranjeni v sterilnih pogojih, je testosteron manj. Tako se je izkazalo, da mikroorganizmi vplivajo hormonski status obdelanih miših.

Sl. 4. Odvisnost testosterona pri miših po vsebini - pogoje odsotnost patogenov (SPF) ali popolnoma sterilnih pogojih (GF). Očitno je, da pri moških (M) proizvedejo več testosterona v zaprti na odsotnost patogenov, in pri ženskah (f) - pri sterilnih pogojih. Ugotovimo, razpravljali članek v znanosti

Raziskovalci so opravili analizo črevesne mikroflore pri miših različnih starosti in ugotovili, da razlike med spoloma v sestavi mikroflore začeli kazati samo nekatere miši starosti. Da bi preverili, ali je povečana odpornost moških za diabetes v prvi vrsti posledica le njihove posebne mikroflore bakterij odraslih moških presajene mlade ženske. Študija o mikroflori ženskah po presaditvi je pokazala, da so se razlikovali mikrofloro in značilnost moških in žensk na karakteristiko.

Možno je bilo razvidno, da sprememba črevesne mikroflore moškimi in ženskami, povzroča spremembe v hormonskega statusa slednjem (sl. 5), in sicer, da je znatno povečanje ravni testosterona v krvi. Razlike vztrajajo več tednov po presajanju mikrofloro. Raziskovalci so prav tako pokazali, da je to povečanje ravni testosterona s prenosom mikroflore povzroča ne vpliva na plodnost žensk prejemnikov.

Sl. 5. Spremembe v hormonski status žensk, ki so bile presajene flore iz različnih donatorjev. Jasno je, da za presaditev mikroflore moških v ženski prejemniku v poveča raven testosterona, vendar te razlike umirile s časom. Ugotovimo, razpravljali članek v znanosti

Za oceno vpliva na presnovo testnih mikroflora živalih, so znanstveniki raziskovali vsebnosti 183 metabolitov z uporabo masne spektrometrije. Ugotovljeno je bilo, da je vsebnost preiskovanih metabolitov komaj razlikuje pri moških in ženskah, če vsebujejo popolnoma sterilnih pogojih. Vendar pa je v pogojih, kjer ni le patogeni v presnovi moškimi in ženskami opazne velike razlike. Ti so najbolj izrazite na vsebino glicerofosfolipidov in sfingolipidov. Vsebina veliko teh sredstev se razlikujejo tudi pri moških in ženskah (glej:.. K. Mittelstrass et al, 2011 Odkritje spolnih Dimorphisms presnove in Genetski biomarkerjev), tako da je mogoče te razlike med spoloma presnove so evolucijsko ohranjeni.

Izkazalo se je, da je presaditev moškimi in ženskami mikroflore vpliva na presnovo ženskega retsipientov-, vendar te spremembe izginejo, ko dajemo antagonisti ženske androgenih receptorjev, ki blokirajo prenos signalov po androgenov. Tako se je izkazalo, da je učinek na presnovo preizkušane miši mikroflore potekajo izključno preko androgenih hormonov.

Presaditve mikroflora moški samice prejemnice je znatno bolj odporen na bolezen prvega tipa sladkorne bolezni (sl. 6). Takšna povečana odpornost izginil, kadar ga dajemo antagonisti androgenih receptorjev, ki so potrdile vlogo posrednika hormonskega sistema, s katerim je učinek posredovan gostiteljske mikrofloro.

Sl. 6. Odstotek avtoimunskih bolezni prvi vrsti za konvencionalne ženskega diabetične (črna krivulja), ženskah, ki so presajenih mikroflore druge samice (rdeča krivulja) in samic, ki so presajenih mikroflore samcev (modro). Jasno je, da je 35. teden najmanj bolnih živali med ženskami, ki so bile presajene flora samcev. Ugotovimo, razpravljali članek v znanosti

Za študij mehanizem tega odpornosti proti avtoimunski diabetes, so raziskovalci izmerili količino protiteles proti insulinu v krvi testnih živalih (sl. 7). Ugotovljeno je bilo, da je ženske, ki so presajeni moško mikrofloro, taka protitelesa manj kot v krvi normalnih ženskah. Tako je bilo ugotovljeno, vsaj eden od razlogov, zakaj so moški in ženske, ki so nadomestili mikrofloro samce manj nagnjeni k avtoimunskih bolezni.

Sl. 7. Vsebina protiteles na insulin v različnih poskusnih skupinah mišjih samicah. To je razvidno, da je pri ženskah, ki so presajenih mikroflora moški ravni protiteles proti insulinu zelo nizko (modra črta). Samice, ki so bile presajene flora samcev, vendar vbrizgati blokator androgenskega receptorja (rumena bar), so protitelesa kar pri ženskah, ki so presajenih flore druge ženske (rdeč stolpec) in pri ženskah, ki niso transplantiranih (črna stolpec). Pri ženskah je bila tudi samci obdelane celice, ne pa flora, raven protiteles proti insulinu visoka (zelena bar). Ugotovimo, razpravljali članek v znanosti

Znanstveniki so tudi raziskali, ali je mikroflora vpliva na "agresivnost" T-limfocitov, ki povzroči smrt otočkov celic. Da bi to naredili, so bile T-celice so proučevali miši presadili na druge živali in primerjali čas, v katerem bodo razvoj sladkorne bolezni. Izkazalo se je, da T celice samice sprejel mikrobioto samcev, ki povzroča prvi tip diabetesa je bistveno kasneje od konvencionalnih samic T-celic, t.j. limfocitov mikroflora samce prodira manj dovzetni za avtoimunsko agresije.

Tako je v tem delu smo prikazano razmerje med sestavo mikroflore, hormonskega statusa, presnovo in občutljivosti za avtoimunske bolezni v NOD miših linije. Najdeno povzroča sex razlike v odvisnega diabetesa frekvenčnem avtoimunska bolezen in dokazali vlogo spolnih hormonov pri tvorbi teh razlik.

Avtorji ugotavljajo, da je pri ljudeh ni razlike v pojavnosti sladkorne bolezni v prvi vrsti moških in žensk, morda zato, ker je večina ljudi bolni s sladkorno boleznijo v prvi vrsti kot otrok, še pred tvorbo spolnih razlik v sestavi mikroflore. Vendar pa so podatki o neravnovesja mikroflori pri bolnikih z različnimi avtoimunskimi boleznimi (glej:.. Christopher T. Brown et al, 2011 Gut Microbiome metagenomike Analiza predlaga funkcionalnega modela za razvoj avtoimunosti za diabetes tipa 1 in Daniel N. Frank et al ., 2011. Raziskovanje biološko in klinični pomen človekovih dysbioses), kar kaže na pomen študije dejavnikov in mehanizmov za njegov vpliv na zdravje.

Vir: Janet G. M. Markle, Daniel N. Frank, Steven Mortin-Toth, Charles E. Robertson, Lea M. Feazel, Ulrike Rolle-Kampczyk, Martin von Bergen, Kathy D. McCoy, Andrew J. Macpherson, Jayne S. Danska. Sex Razlike v Gut Microbiome Drive hormonsko odvisnega Uredbe o Autoimmunity // znanosti. 2013. V. 339. P. 1084-1088.

Julia Kondratenko

V zgornjem diagramu: NOD skladu miške (levo), nagnjeni k sladkorni bolezni iz prve vrste, je bila prvič vzgojena na Japonskem leta 1980. Fotografija iz nature.com mestu