Novo upanje za bolnike s sladkorno boleznijo in debelosti: open "dvojno stikalo" nastajanje maščobnih celic

Enrique Saez: "Naš cilj - razumeti,

maščobne celice proizvajajo,

razviti učinkovitejši

zdravila za zdravljenje debelosti in

povezane bolezni. "

(Foto: Kevin Fung, scripps.edu)

V članku, objavljenem v zadnji številki reviji Cell Metabolism je, znanstveniki opisali TLE3 protein, ki je "stikalo" double-molekularna, vključno s signali, ki spodbujajo nastajanje maščobnih celic, in izklop, da ga prepreči. TLE3 beljakovine deluje "v tandemu" z drugim proteinom, ki je že tarča več antidiabetična zdravila. Vendar pa je uporaba teh zdravil omejena s hudimi stranskimi učinki.

"Seveda, obstaja potreba po alternativnih ciljev", - pravi raziskovalec, Inštitut za Scripps Enrique Saez (Enrique Saez), ki je vodil študijo skupaj s profesorjem Petrom Tontonozom (Peter Tontonoz) od Howard Hughes Medical Institute (Howard Hughes Medical Institute) in University of California, Los Angeles (University of California, Los Angeles). "Naš cilj je, da razumejo, kako maščobe celice nastajajo, kar bo omogočilo, da razvijejo bolj učinkovitih zdravil za zdravljenje debelosti in z njim povezanih bolezni."

V sodobni kulturi, maščoba ima slab sloves, vendar pa se ni povsem upravičena. Maščevju kopiči odvečne maščobe ali lipidov, pridobljenih iz hrane, ki preprečuje njihovo kopičenje v drugih tkivih, na primer jetrih ali mišic, kjer lahko škoduje telesu. Poleg tega maščobno tkivo proizvaja hormone, ki omogočajo nadzor ravnotežja insulin v krvi in ​​uravnavajo sintezo in uporabo energije.

Vendar pod določenimi pogoji, kot so debelost, pa preneha pravilno delovati.

"Ko imamo preveč maščob, je njegova funkcija oslabljena," - pojasnjuje Saez. "Potem pa se soočamo s problemi, kot so odpornost na inzulin in diabetes mellitus".

Eden od načinov za reševanje teh problemov je nastanek novih maščobnih celic in krepitev funkcije obstoječih.

Kot pri vseh celicah, maščobnih celic ali adipociti, tvorjene iz matičnih celic. Matične celice diferencirajo v zrelih adipocitov, ob kaskado signali iz molekularnih verig.

Osrednja vloga pri stimulaciji molekularnih poti, ki so potrebni za oblikovanje in delovanje adipocitih ima aktivni protein, imenovan peroksisom proliferator aktiviran receptor gama (peroksisomski gama receptorja proliferator aktiviran, PPAR&gama).

«PPAR&gama je zanimiv, ker je bil aktiviran maščobe, "- pojasnjuje Saez. "Prekomerne količine lipidov vključuje PPAR&gama- in tako stimulira nastajanje maščobnih celic za reševanje problemov, povezanih s temi istimi lipidi. "

Toda drugo molekularna pot urejena NT družine proteinov, bloki adipocitov diferenciacijo, tako da je generacija adipocitov se dogaja, mora biti izključen.

Da bi ugotovili, pomočnice v nastanek adipocitov, Saez, Tontonoz in njihovi kolegi postali raste v kulturi celic laboratorijskih diferencirajo v adipocitov. Potem, da bi našli gene, ki povečujejo preoblikovanje nediferenciranih celic, v celoti funkcionalne adipocitov, so raziskovalci testirali zmožnosti vsakega od 18.000 genov, ki lahko igrajo vlogo v tem procesu.

Tako so odkrili gen, ki kodira protein TLE3, ki niso bili nikoli povezano z razvojem maščobnega tkiva.

Znanstveniki so ugotovili, da PPAR&gama vključuje sintezo proteina TLE3. Nato TLE3 tvori kompleks s PPAR&gama in mu pomagala sprožiti druge gene in molekularnih poti, ki so potrebni za oblikovanje adipocitov.

Poleg tega TLE3 izklopi NT signalne poti proteine.

"To je tisto, kar se zgodi NT off, aktiviranje diferenciacije matičnih celic v adipocitov," - pojasnjuje Saez. «TLE3 ima dvojno funkcijo: to je pozitivna kontrola za PPAR&gama in negativen za NT ".

Maščobne celice Adipocite oblikovane iz mezenhimskih matičnih celic. Ta postopek ureja več molekulskih poti. Molekularna pot družinske prilagoditev proteini Wnt, blokira diferenciacije adipocitov. Prekomerne količine lipidov vključuje PPAR&gama- in tako stimulira nastajanje maščobnih celic. PPAR&gama vključuje sintezo proteina TLE3. Nato TLE3 tvori kompleks s PPAR&gama in mu pomagala sprožiti druge gene in molekularnih poti, ki so potrebni za oblikovanje adipocitov. Poleg tega TLE3 izklopi NT signalne poti proteine. Tako TLE3 beljakovin ima dvojno funkcijo: to je pozitivna kontrola za PPAR&gama in negativen za NT. (Sl. Cell.com/cell-metabolism)

Razred se pojavile v 90. letih zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni, tiazolidindionoma, spodbuja PPAR dejavnost&gama. Toda te droge, so daleč od popolnosti. V zadnjem času se je prodaja enega od njih, rosiglitazon (Avandia), je bila omejena v ZDA in v Evropi prepovedan zaradi povečanega tveganja za srčno-žilne zaplete. Menijo, da so stranski učinki tiazolidindionoma povezana z aktivacijo PPAR&gama, ne samo maščob, ampak tudi v drugih tkivih.

Za potrditev, da se lahko protein TLE3 alternativni cilj za sladkorno bolezen drog, ustvarjena Saez in Tontonoz genskim inženiringom miši na organizme, ki povzročati povečane količine humanega TLE3 v maščobnem tkivu. Te miši smo hranili s hrano z visoko vsebnostjo maščob. Značilno je, da takšne količine svinca maščob na razvoj odpornost na inzulin in spremembe v presnovi glukoze. In potem, in drugo je dejavnik tveganje diabetesa. Toda gensko spremenjene miši so bolj občutljive na inzulin in pokazalo boljšo presnovo glukoze kot pri navadnih miših in obdelamo z pretirane količine maščob.

"To so enake rezultate, da bomo dobili, če spodbujajo PPAR&gama ", - on zaključuje Saez. "Tako, pa je teoretično možno povečati TLE3 aktivnost in izboljšati delovanje nastanek maščobnega tkiva, zmanjšuje tveganje za nastanek diabetes".

Abstracts TLE3 je dvojno funkcijo transkripcijski coregulator od adipogenesis