Metformin - patogeni terapija prve izbire pri zdravljenju diabetes mellitus tipa 2

AV ZILOV, MD MMA. IM Sechenov

Opozoriti je treba, da diabetesa tipa 2 (Posebej insulina) je sestavni del tako imenovanega metaboličnega sindroma, ki je visceralne debelosti, dislipidemije (zvišanih trigliceridov, LDL-C, znižanje HDL holesterola), hipertenzije. Metabolni sindrom in sladkorna bolezen tipa 2, kot enega od svojih pojavnih oblikah, so vodilni vzrok smrti v razvitih državah Evrope in Severne Amerike.

Ena od značilnosti sladkorne bolezni tipa 2, se podaljša za oligosymptomatic. V zgodnjih fazah bolezni, kronična zvišanje glukoze v krvi prispeva k postopnim razvojem motenj izločanja inzulina, in nato vodi do izčrpanja in zmanjšanje mase pankreatičnih beta celic. Hiperglikemija je tudi močan dejavnik napredovanje ateroskleroze in poškodbe živčnega sistema. Pomanjkanje kliničnih simptomov zmerne (7-10 mmol / l in zgoraj) dvig glukoze vodi k nizki vnosu bolnikov v zdravstvenih ustanovah, ustvarja iluzijo dobrega počutja. Vse to vodi k temu, da ob odkritju sladkorne bolezni tipa 2 (ponavadi naključno) pri bolnikih, ki so že prisotne zapletov pri bolezni v obliki motenj vida (retinopatija), ledvično disfunkcijo (mikomakroproteinuriya), vaskularne lezije na srce, možgani, spodnjih udov. Aterosklerotične plovila srca in možganov je vodilni vzrok smrti in invalidnosti pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 visoko.

danes zdravljenje diabetesa tipa 2 Sestoji pri izločanju ogljikovih hidratov presnova dekompenzacije simptomov postopno normalizacijo koncentracije glukoze v krvi profilom lipidov in krvnega tlaka. Vsi zgoraj navedeni koraki so osnova odprave nevarnosti hiperosmolarnega sindroma in so namenjene preprečevanju razvoja poškodbami ožilja, živčnega tkiva, kosti in sklepnega naprave itd Dopolnil trenutno epidemiološke in intervencijske ukrepe za razvoj zapletov sladkorne bolezni, našli načine za preprečevanje / zmanjšanje razvoj zapletov sladkorne bolezni (tabela 1). Bilo je več kliničnih študij, ki so pokazale pomen normalizacije glikemije v zvezi z napovedjo motnje mikrocirkulacije pri diabetesu tipa 2 je nekoliko drugačna je primer v zvezi z mišično-žilne elastičnega tipa. Prispevek hiperglikemije pri razvoju ateroskleroze ni nobenega dvoma, vendar pa druge komponente presnovnega sindroma (debelost, lipidov bolezni, visok krvni tlak), so prav tako močna dejavnika v razvoju in napredovanja makroangiopatijo.

Sedaj že klasična študija za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 UKPDS (United Kingdom Bodoči Diabetes Study) izboljšanje ogljikovih hidratov monoterapijo presnova insulinom ali sulfonilsečnino (PSM) le malo vplivali na zmanjšanje skupne umrljivosti ali smrtnih primerov sladkorne bolezni (7% oziroma 20%), pogostnost miokardnega infarkta (MI) (21%). Bistveno bolj izrazit pozitiven učinek imel napovedni metformin, zmanjšanju celotnega smrtnosti zaradi miokardnega infarkta ali smrtnosti zaradi diabetesa pri 36, 42 in 39%, v tem zaporedju (1, 2). Zanimiva pa je tudi dejstvo, da so indeksi glikemije vstopa metformin, Pharm in insulin To je bilo podobno.

Tabela 1. Vpliv na kardiovaskularne dejavnike tveganja zbolevany z diabetesom tipa 2

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Faktor zmanjšanje relativnega tveganja,% Frekvenčni manifestacije po 2 letih,%

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Brez učinka Brez učinka 11,0

Holesterol (zniža za 0,6 mol / L) 25 8,3

BP (2,5 mm Hg zmanjšanje. V.) 27 6.0

HbA1c (0,9% zmanjšanje) 13 5,2

Aspirin94,7

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Patogenetski predpogoji uporabljati metformina

Tak učinek metformina na zapletov sladkorne bolezni in umrljivosti lahko razložimo z njeno patogeni delovanja in predvsem zmanjšanje osnovnega razvoja odpornosti diabetesa z insulinom - vzrokih motenj metabolizma ogljikovih hidratov, dislipidemije, hipertenzije in žilnih zapletov pri bolezni. V zvezi s tem zdravila obstajajo prepričljivi laboratorij in klinični rezultati izkazal kardioprotektivno in vaskuloprotektivnomu ukrepanje. Torej, poteka že od 60. let. Dvajsetega stoletja. Delo za preučevanje učinkov metformina proti eksperimentalni ateroskleroze so pokazale, da uporaba metformina laboratorijskih živalih preprečiti vaskularnih lezij značilne za nastanek diabetesa. označeni tudi zmanjšanje tveganja za razvoj in napredovanje mikrovaskularnih dodajanju zdravila mišim z odpornostjo proti insulinu ali zmanjšana ogljikovih hidratov tolerance.

Študije prilagoditvijo akutne ishemije pri živalih z in brez ogljikovih hidratov motnjami v presnovi ugotovljeno, antiishemično učinkov metformina (3, 4). Poleg zgoraj omenjenih učinkov kaže, da metformina pri laboratorijskih živalih povečuje vaskularno sprostitev ojačevalne učinkov snovi, ki delujejo z NO. Je pokazala, da je učinek na insulinske rezistence in zniževanje ravni aterogenih lipidov, metformina oslabi vključitev lipidov v žilno steno in proliferacijo gladkih mišičnih celic. Metformin izboljšuje fibrinolizo z zmanjšanjem količine trebušne maščobe, insulinske rezistence in zmanjša aktivnost PAI-1 proizvodnji. Opozoriti je treba tudi, da metformina inhibira strjevanja aktivnostjo faktorja XIII, slabi nastajanje strdkov (6, 9).

V študijah Wiernsperger (7) zaznal sposobnost metformina za izboljšanje stanja mikrovaskulaturi, normalizacijo adhezijske procese, žilno prepustnost (slika 1) (10, 11, 12, 13).

Slika 1. Neposredni in posredni učinki metformina

Klinični pomen uporabe metformina

Kot je navedeno zgoraj, hiperglikemije in ki določa razvoj sladkorne bolezni tipa 2 in inzulinske rezistence je močan neodvisni dejavniki, ki vodijo k razvoju makro- in mikrovaskularno bolezni, nevrološke ureditev motnje. Vse to vodi k zmanjšanju pričakovane življenjske dobe in obdobja invalidnosti pri ljudeh s sladkorno boleznijo. Večina bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 umre zaradi bolezni srca in ožilja.

Že desetletja, je zdravljenje sladkorne bolezni osredotočila na normalizacijo glikemije. Doseganje učinkovitega urejenost sladkorne bolezni, zmanjšanje glikiranega hemoglobina (HbA1c), na tešče kazalnike glikemije ali po obroku je zagotovo pomembna pri preprečevanju ali razvoj zapletov sladkorne bolezni. Vendar nabrali dovolj podatki, ki kažejo potrebo po agresivne vpliv hipertenzije, krvnih lipidov v diabetesa ali primarnih motenj metabolizma ogljikovih hidratov. To je posledica dejstva, da diabetesa tipa 2, kot komponenta metaboličnega sindroma, zahteva le za normalizacijo glukoze v krvi, ampak tudi odpravlja dejavnike, ki vplivajo na nastanek in napredovanje ateroskleroze.

Študija UKPDS metformin znatno boljši učinek na zmanjšanje smrtnosti ali pogostosti žilnih zapletov v primerjavi s sulfonilureo ali inzulinom (SCI) na podobne vrednosti HbA1c. Kardioprotektivna učinki danes metformina je mogoče razložiti z maso dodatnih učinkov, ki stremi k izboljšanju stanja endotelija, krvni reologije, pretok kapilarne krvi, itd (Glej. Sliko 1). Učinkovitost metformina pri zmanjševanju smrtnost vaskularnih nezgod, revaskulyarizionnyh podobnimi dejavnostmi ali višje od razredov zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje hipertenzije, koronarne srčne bolezni, MS in SD v različnih kombinacijah (tabela 2). Vsi ti podatki omogočajo, da priporoči metformin kot prvo vrstico pri zdravljenju hiperglikemije in izboljša prognozo bolnikov s sladkorno boleznijo v zvezi žilnih zapletov.

Tabela 2. Zmanjšana vaskularne patologije osnovni drog

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

PreparatyVliyayuschie na lipide

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Simvastatin (4S) pravastatin (CARE) Gemfibrozil (VA-HIT) Fenofibrat (intervencija Diabetesaterosclerosis

študija)

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

zmanjšanje tveganja, 42% v 2724 23

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

antihipertenzivna zdravila

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Felodipin (HOT) enalapril (Heart rezultat losartan (LIFE) &beta - blokatorji (BIP)

Študija preprečevanje)

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Zmanjševanje tveganja,% 5125 2442

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

antidiabetična zdravila

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Metformin (UKPDS) PSM / insulina (UKPDS)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

zmanjšanje tveganja,% 39 16

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------;

Trenutno večjih kliničnih priporočil (IDF, 2005 priporočila Nacionalnega inštituta za zdravje Združenega kraljestva (NICE), za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 soglasje ADA / EASD, 2006 in 2008 itd), metforminom je prvi korak v zdravljenjem sladkorne bolezni tipa 2 pri posameznikih, ki so prekomerno telesno težo in debelostjo.

Tako je bilo v "tablet", dopolnjena in spremenjena leta 2005 smernice IDF v vseh oddelkih (zelo strokovno, standardni in minimalna zdravstvena oskrba v diabetes tipa 2), zlasti v priporočilih 2, 3, 4, oddelek navaja, da "farmakoterapevtskega diabetesa Tip 2 mora začeti s titracijo metformin odmerka (običajno se je povečalo za 500-850 mg) za zmanjšanje prebavnih motenj vsak teden, je glavni kontrolni parameter je varnost GFR (previdno s CC < 60 мл/мин /1,72 м2)». При неэффективности монотерапии метформином, наиболее приемлемыми комбинациями считаются «метформин с ПСМ или метформин с глитазонами». Сходные рекомендации по целесообразности использования метформина даются и в разделах по инсулинотерапии, вне зависимости от видов назначаемых препаратов инсулина.

V juliju 2006, strokovnjaki iz Ameriškega združenja za diabetes (ADA) in Evropskega združenja za preučevanje sladkorne bolezni (v EASD) sprejela soglasje o sladkorni bolezni farmakoterapije tipa 2 (glej sliko 2). Ta priporočila temeljijo na rezultatih številnih kliničnih študij z diabetesom tipa 2 in cilj, da se doseže in vzdržuje koncentracijo glukoze v krvi s fiziološkimi. Izbor vsako skupino zdravil, ki temeljijo tako na svojem hipoglikemične aktivnosti in morebitnega vpliva na zapletov sladkorne bolezni. Ta algoritem predvideva postopno povečanje zdravljenjem se ohrani zadovoljive glikemični parametri (HbA1c, 7,0%).

Slika 2. Algoritem diabetesa prevodnega tipa 2 (soglasje ADA / EASD, 2006) *

Opomba: - preveri HbA1c vsake 3 mesece, dokler HbA1c < 7%, затем каждые 6 месяцев.

* Prirejeno Nathan D. et al. Diabetologia. 2006- 49: 1711-1721.

V prvi fazi (začetek zdravljenja) - spremembe v načinu življenja in prehrani z normalizacijo telesne teže. Za učinkovito ohranjanje normoglikemije in glede na pozitiven učinek na zmanjšanje telesne teže, metformin je prva linija farmakoterapijo diabetes tipa 2. značilnost metformina je nizki stroški, odsotnost tveganja za hipoglikemijo.

Druga faza (dodatna terapija) - neučinkovitost zdravljenja z metforminom je priporočljivo dodati "bazalno" insulin (poceni, izboljša parametre profil lipidov, vendar zahteva samoobvladovanje in povzroči hipoglikemijo), PSM (poceni, ampak prispeva k povečanju telesne mase in povzroči hipoglikemijo) ali glitazoni ( draga, vendar ni nevarnosti hipoglikemije). Če ne ciljne glikemični parametri, je koristno farmakoterapijo ojačanja (glej. Sliko 2) Za vzdrževanje normalne parametre presnovo glukoze.

Od oktobra 2008, soglasje nekoliko spremenjen (glej sliko 3). Okrepiti poseg v načinu življenja ob vsakem obisku in spremljanje HbA1c vsake 3 mesece., Da bi dosegli vrednost HbA1c je < 7% и затем - каждые 6 мес. Терапия меняется, если HbA1C &ge- 7%. Данная модификация связана как с вхождением в клиническую практику новых классов препаратов (и-ДПП-IV, аналоги ГПП-1), так и окончанием нескольких крупномасштабных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT и др.), повлиявших на концепцию терапии. Основной задачей лечения СД типа 2 является нормализация гликемии до «нормального» или «субнормального» уровня, а также более жесткий контроль за артериальным давлением, липидами, массой тела, прокоагулологическим статусом, снижение инсулинорезистентности. Поскольку в отличие от СД типа 1, где улучшение гликемии приводит к прямому снижению риска развития и прогрессирования всех осложнений диабета, при СД типа 2 нормализация глюкозы уменьшает риск микроангиопатии. Вышеуказанные клинические исследования, направленные на достижение оптимальных значений гликемии при СД типа 2 не показали принципиального влияния на макрососудистые осложнения заболевания, в ряде из них «агрессивная» сахароснижающая терапия даже увеличивала общую смертность. В этой связи, основными рекомендованными препаратами для лечения СД типа 2 являются либо высокоактивные и недорогие вещества (инсулин, ПСМ), либо препараты, позитивно влияющие на вес (аналоги ГПП-1), безопасно снижающие инсулинорезистентность (пиоглитазон). Важно отметить, что в независимости от наличия или отсутствия любого другого препарата, на всех этапах лечения СД типа 2 присутствует метформин.

Priporočila poudarjajo naslednje značilnosti izdelka:

* Dobro znižanje glukoze v krvi (-1,5% HbA1c);

* Dobro prenaša;

* Odsotnost hipoglikemije kot monoterapija;

* Kljub vpliva na absorpcijo vitamina B12, dolgotrajno zdravljenje z metforminom komaj vodi do anemije;

* Nevtralnost v zvezi s povečanjem telesne mase, ali "mehki" njegovega upada;

* Podatki Krasen UKPDS za zmanjšanje kardiovaskularnih motenj pri sladkorni bolezni tipa 2;

* Visoka varnostno tveganje za pojav laktacidoze (manj kot 1 primer na 100.000 bolnikov);

Varnost pri začetni okvarjenim delovanjem ledvic (GFR > 30 ml / min).

Slika 3. Algoritem zdravljenja sladkorne bolezni za tipa 2 Consensus ADA-EASD, 2008

Nathan et al, Diabetes Care 2008-31 :. 1-11.

zaključek

Na podlagi farmakodinamičnih lastnosti, vplivajo na znižanje glukoze (V povprečju 1,5% HA1c), odsotnost tveganja hipoglikemija monoterapiji, dodatni učinek na zmanjšanje žilnih dogodkov in umrljivosti pri bolnikih z diabetesa tipa 2, metformin Priporočljivo za uporabo kot prvo linijo zdravilo na svetu. Začetni odmerek zdravila treba začeti od 500-850 mg med ali po obroku (najbolje zvečer), s postopnim titraciji 500-850 mg na teden. Povprečna terapevtski odmerek lahko segajo 2000-2500 mg, povečati odmerek 3000 mg / dan je nepraktično. Prvi "preskus" točka učinkovitosti zdravljenja je, da normaliziramo glukoze na tešče, ki omogoča zmanjšanje postprandialne dviga glukoze v krvi. Vendar metformin ima lahko dober učinek za vse dni, saj poleg zmanjšanja tvorbe glukoze v jetrih ponoči, zdravilo izboljša občutljivost na inzulin med ves dan.

Metformin je na splošno dobro prenašali, da nima resnih stranskih učinkov in je tveganje za pojav laktacidoze je manj kot 1 primer na 100.000 bolnikov.

literatura

1. Velika Britanija Bodoči diabetes študija Group. Kontrola Intenzivno glukoze v krvi pri sulfonilsečnine ali insulina v primerjavi s konvencionalno zdravljenje in tveganje komplikacij pri T2 DM (UKPDS 33) // Lancet. 1998- 352, 837-53.

2. Velika Britanija Bodoči diabetes študija Group. Učinek intenzivnega uravnavanja koncentracije glukoze z metformina na komplikacij pri bolnikih s prekomerno telesno maso z T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. 1998- 352, 854-65.

3. Daugherty A Mouse modeli ateroskleroze // Am J. Med Sci. 2002- 323, 3-10.

4. Mamputu J.C., Wiernsperger N. F., Reiner G. Antiatherogenic lastnosti metformina: eksperimentalnih podatkov // diabetes Metab. 2003- 29, 6S71-6S76.

5. Hanssson G.K. Vnetje in imunski odziv na ateroskleroze // Curr Atheroscler Rep. 1999- 1, 150-5.

6. Beekhuizen H. van Furth R. monocit spoštovanje človeškega žilnega endotelija // J Leukoc Biol. 1993- 54, 363-78.

7. Wiernsperger N. F., Bouskela E. Mikrocirkulacija na insulinske rezistence in diabetesa: več kot samo zaplet // diabetes Metab. 2003- 29, 6S77-6S87.

8. Esposito K. s sod. Citokinov milje nagiba proti vnetju pri diabetesu tipa 2 // oskrbe diabetikov. 2003- 26, 1647-8.

9. Valensi P. et al. Učinki metformina na kapilarne permeabilnosti na albumin pri ženskah bolnikih s cikličnim aedema // angiologija. 1995, 46, 401-8.

10. Kiesewetter H. et al. Reološka učinek metformina v krvi pacientov z dietetično nadzorovano T2 DM // Clin Hemorheol, 1987, 7, 781-91.

11. Jansson PAE sod. Učinek metformina na maščobnega metabolizma tkiva in perifernega krvnega pretoka pri osebah z NIDDM. Diabetes nego. 1996- 19, 160-4.

12. Kelly J.J. s sod. Presnovi in ​​hemodinamične učinke kratko dajanje metformina v normoternsive moških // Asm J hipertenzija. 1995- 8, G15.

13. Sirtory sod. Metformin izboljšuje periferno pretok vaskularni pri nonhyperlipidaemic bolnikih z arterijsko bolezen // J Cardiovascular Pharmacol, 1984, 6, 914-923.

14. Nathan D. et al Medicinska Upravljanje hiperglikemije v diabetesa tipa 2: soglasje algoritem za iniciacijo in prilagoditev terapije // Diabetes Care. 2008- 31: 1-11.