Inhibitorja dipeptidil peptidaze-4-vildagliptina - novo zdravilo za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2,

Avtorji: MB Antsiferov, MD, profesor L. G. Dorofeeva, MD

mnogi bolniki diabetes tipa diabetesa 2 (OV tip 2) Uporaba peroralnih antidiabetikov (PTS) ne omogoča, da dosežemo želeno glikemični nadzor. Glede na študijo UKPDS nadomestil bolezni 3 leta po monoterapiji diagnoza PTS dosegli le 45% bolnikov, in v 6 letih - le 30%. To stanje zahteva razvoj in uvajanje novih izdelkov, zaradi česar je mogoče, ne samo za odpravo presnovne motnje, ampak tudi ohraniti funkcionalno aktivnost celic trebušne slinavke, ki spodbuja in aktivira fiziološke mehanizme izločanja insulin in nadzor glukoze v krvi.

Ureditev homeostaze glukoze v telesu poteka poligormonalnoy kompleksen sistem, sestavljen iz trebušne slinavke hormoni in inkretini nastajajo v črevesju kot odziv na vnos hrane. pri zdravih ljudeh zaradi učinka inkretini je do 70% po obroku izločanja inzulina (sl. 1) [1]. Pri bolnikih z diabetesom tipa 2, je ta učinek bistveno zmanjša.

Inkretini, ki igrajo pomembno vlogo pri odzivu insulina zdroba so gastrični inhibitorni polipeptid (GIP) in glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1).

prejem hrane v prebavnem traktu hitro stimulira sproščanje GIP in GLP-1 so zaradi kombiniranega delovanja:

stimulirajo sproščanje inzulina beta celic in zavirajo nastajanje glukagon alfa celic trebušne slinavke v odgovor na naraščajoče glukoze v krvi;

poveča koncentracija insulina pospeševanje izrabe glukoze, perifernih tkivih;

zmanjšanje jeter sproščanje glukoze.

Inkretini lahko zniža raven glukoze v krvi, je tudi zaradi "neinsulinovyh" mehanizmi, ki upočasnjuje praznjenje želodca in zmanjša vnos hrane.

Pri sladkorni bolezni tipa 2 in za njihovo vsebino reduciramo inkretina učinek. Vendar je lahko delovanje inkretinov takim bolnikom obnoviti z dajanjem eksogenih agentov [3]. Zato je rezultat razjasniti vlogo gastrointestinalni hormoni (inkretini) v regulaciji metabolizma ogljikovih hidratov je oblikovanje popolnoma novo skupino antidiabetiki drog - inkretinomimetikov (slika 3).

Nove smernice za izbiro načinov zdravljenja in algoritmov za ohranjanje urejenosti glikemije, predstavljeni na kongresu Mednarodne Diabetes Federation (Montreal, 18-23 oktober 2009), je poudarila pomen peptidaze 4 zaviralci dipeptidil (DPP-4) in GLP-1 agonisti. Pripravki iz teh skupin, je priporočljivo v skoraj vseh fazah zdravljenja diabetes tipa 2.

Eden od članov razreda DPP-4 inhibitor vildagliptina je droga (Galvus®) registrirana v Rusiji novembra 2008, se vildagliptin uporablja pri bolnikih diabetes Tipa 2 v monoterapiji pri dozi 50 mg ali 100 mg dnevno ali v kombinaciji z metforminom, sulfonilsečnine (PSM) ali insulina.

Selektivno in reverzibilno inhibicijo encima DPP-4 poveča koncentracijo endogenega GIP in GLP-1 in tako podaljša trajanje njihove prisotnosti v plazmi. Vildagliptin tako izboljša fiziološke učinke obeh inkretinov, izboljšuje izločanje inzulina in zniževanje glukoze v krvi povečano izločanje glukagona. Zmanjšanje povišanega nivoja glukagona med obroki v zameno, povzroči zmanjšanje inzulinske rezistence.

Inhibicija DPP-4 Dokazano je vildagliptin po enkratnem odmerku pri zdravih prostovoljcih in večkratno dajanje pri bolnikih z diabetesom tipa 2. Trajanje inhibicije je odvisna od odmerka. Odmerki 50 mg in 100 mg 1-krat na dan je bilo enako učinkovita pri inhibiciji DPP-4 podnevi obroki, pa je bil odmerek 100 mg bolj učinkoviti pri nočnem času.

Povišane ravni GLP-1 in GIP so dokazali pri bolnikih z diabetesom tipa 2, zdravljenih z vildagliptinom za 4 nedel- inkretinov pokazala povečanje po zaužitju hrane in na tešče. podnevi in ponoči so opazili povišane vrednosti.

Glavni klinični učinki zdravila se izboljša glikemični nadzor, nižjo glikoziliranega hemoglobina HbA1c (presnovo sestavni nadzor indeks ogljikovih hidratov za 2-3 mesecev). To omogoča več bolnikov za dosego terapevtskih ciljev zdravljenja. Učinki zniževanja glukoze in HbA1c so raziskovali z različnimi metodami (dnevno profila glukoze na tešče plazmi glukoze po obroku v krvi, endogene proizvodnje glukoza). Vildagliptin zmanjša po obroku glukoze v plazmi pri bolnikih z diabetesom tipa 2 tako monoterapiji in v kombinaciji z metforminom ali sulfonilmocheviny drog Najpogosteje uporabljene OADs [1]. Poleg tega pri bolnikih, ki so prejemali vildagliptin (4 tedne) pri bolnikih z diabetesom tipa 2 so pokazale zmanjšanje serumskih trigliceridov.

Tako lahko govorimo o večkomponentnih akcijskega vildagliptin, ki vključuje:

Inhibicijo DPP-4 (osnovni ukrep);

povišani nivoji GLP-1 in GIP (želen učinek);

Učinek na pankreasa funkcijo otočkov (pomnoževanje odziva insulinom beta celic in zmanjšanje glukagona odziv celic alfa za glukozo) in inzulinsko rezistenco;

Učinek na glikemični profilu (znižanje glukoze v plazmi na tešče po obroku) in endogeno tvorbo glukoze;

zniževanje lipidov po obroku;

vpliva na praznjenja želodca.

Več kot 20 tisoč. Bolniki, ki so sodelovali v kliničnem preskušanju vildagliptina, kjer je 14.. Bolniki neposredno prejela zdravilo. Vse študije so bile kontrolirana multicentrična, dvojno slepa, s paralelnimi skupinami.

Vildagliptin v primerjavi rosiglitazona kot monoterapija

Glede na učinkovitost in prenašanje vildagliptina in rosiglitazona pri 24 tednih zdravljenja [8]. Bolniki vključeni v študijo niso bili predhodno zdravljeni s terapijo z zdravili, ki se začnejo z HbA1c 7,5-11,0% so bili naključno vildagliptin zdravljenja (50 mg `2-krat / dan) ali rosiglitazon (8 mg` 1-krat dnevno). V raziskavi je sodelovalo 697 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 (n = 459- vildagliptinom rosiglitazona n = 238). Glavni parameter raziskave je bil HbA1c dinamika: na začetku in po 24 tednih. Sekundarni parametri študije: dinamika glukoze v plazmi na tešče, ravni lipidov v plazmi na tešče dinamike telesne mase, incidenco otekanje v ozadju terapije.

Rezultati so pokazali znatno znižanje ravni HbA1c v primerjavi z izhodiščem pri 1,1% in -1,3% vildagliptina in rosiglitazona, oziroma (p < 0,001 для обоих препаратов).

Pri bolnikih z visokim izhodiščni HbA1c (> 9%) smo dokazali, da se bistveno zmanjša velike dinamike v obeh zdravljenih skupinah: 1,8% pri terapiji vildagliptina (sprva 10,0%) in -1,9% pri zdravljenju z rosiglitazonom (sprva 9,9%). V tem primeru, je bila statistično značilna (p < 0,001) различия по изменению массы тела между группами лечения: вилдаглиптин не влиял на массу тела, прием росиглитазона приводил к ее увеличению в среднем на 4,7 кг. Более высокая частота возникновения периферических отеков была выявлена в группе терапии росиглитазоном (11,1%) по сравнению с группой на терапии вилдаглиптином (4,6%). Результаты показали, что при равной сахароснижающей эффективности вилдаглиптин обеспечивает лучшую переносимость.

Dodajanje vildagliptina na zdravljenje z metforminom v primerjavi z zdravljenjem z PSM ali "PSM + metformin"

Učinkovitost in varnost vildagliptina (50 mg `2-krat / dan) in glimepirid (pripravek iz skupine sulfonilsečnine, ki se uporablja v odmerku 6 mg / dan) za dolgotrajno uporabo so preučevali (52 tednov) pri bolnikih s slabo urejeno sladkorno dobro kontrolo (HbA1c 6,5 -8,5%) z metforminom (konstantni dozi ~ 1,9 g / dan). Leto kasneje, je prišlo do zmanjšanja HbA1c v obeh skupinah (vildagliptina -0,4% - -0,5% glimepirida). (Slika 5) [9]. Torej, če dodamo metformina vildagliptina prikazana učinkovitost podobnih glimepirida.

Poleg tega je med študijo so bolniki telesne teže, pri čemer vildagliptin, ostala nespremenjena, medtem ko pri bolnikih, zdravljenih z glimepirida, označena telesne mase. Razlike med skupinami po 52 tednih je znašala 1,8 kg. Skozi 52 tednih zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali vildagliptin in metformin, telesne mase ni bilo opaziti.

Posebna pozornost je bila namenjena število primerjavo hipoglikemija V obeh skupinah: 1,7% bolnikov vildagliptin skupine (n = 1389) in 16,2% bolnikov glimepirida skupine (n = 1383) je bil prenesen &ge- eno hipoglikemično epizodo (sl. 6).

39 antidiabetičnimi epizod v skupini vildagliptin so registrirani in 554 - v skupini glimepiridom. V skupini vildagliptin ni bilo hude (2. ali blizu 2. moči) antidiabetičnimi epizod, medtem ko je 10 registriranih v težkih glimepiridom skupini antidiabetičnimi epizode. Do konca 52 tednov smo opazili manjšo hipoglikemična epizod v skupini z vildagliptinom [10].

Vildagliptin + insulina NPH

V študiji 24 tednov trajanje zdravljenja primerjali učinke vildagliptin (50 mg `2-krat / dan, n = 144) ali placebo (n = 152) pri bolnikih z diabetesom tipa 2, zdravljenih z insulinom (vsaj 3 mesece pri dozi > 30 U / dan) in niso dosegli zadostnega glikemičnega nadzora (izhodiščni HbA1c 7,5-11%). Glavni parameter te študije je bil oceniti učinkovitost dodajanja vildagliptin inzulina v smislu vpliva na znižanje HbA1c v primerjavi z monoterapijo insulin.

Na splošno dodajanje vildagliptinom insulina znatno znižane ravni HbA1c v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi in monoterapije skupino. Medskupinska razlika je bila -0,3% (p = 0,01). Bolniki v podskupini starejših &ge- 65 je pokazala tudi znatno in opazno znižanje glikemije več kot "+ insulina vildagliptin" skupine: 0,7% HbA1c v primerjavi z izhodiščem (p < 0,001).

Poleg tega se je izkazalo, da so bistveno manj bolnikov v skupini zdravljenje "vildagliptin inzulin" so epizode hipoglikemije (23% pacientov pojavili 113 epizodah- P < 0,01) в сравнении с терапией «плацебо + инсулин» (30% пациентов сообщили о 185 эпизодах). В группе терапии «вилдаглиптин + инсулин» не было ни одного эпизода тяжелой гипогликемии в сравнении с терапией «инсулин + плацебо», где было отмечено 6 эпизодов (рис. 8). Таким образом, несмотря на выраженный сахароснижающий эффект, вилдаглиптин обеспечивает снижение частоты гипогликемических реакций, особенно тяжелых.

Vildagliptin + metformin

Kombinacija "vildagliptina + metformin" doseženo zmanjšanje ravni HbA1c 1,1% v primerjavi s skupino, zdravljeni z metforminom + placebo [2, 3]. Bolniki z nezadostnim nadzorom glikemije samo z metforminom, kombinirano uporabo metformina in vildagliptina 4-krat večja verjetnost, da se doseže povrnitev bolezni v primerjavi s kombinacijo "+ metformina s placebom" [4]. Poleg tega je dodajanje vildagliptina k zdravljenju z metforminom dokazano enako učinkovitost kot metformina z tiazolidindionoma (TZD). Ko je ta opazili povečanje telesne mase [5].

Učinkovitost dolgotrajnejša uporaba študije vildagliptinom in potrdila, mono- in kombinirani terapiji, 52 tednov (sl. 10).

Rezultati, pridobljeni s skupno uporabo vildagliptina in metformina, ki so utemeljene na idejo o oblikovanju kombiniran pripravek GalvusMet® (vildagliptin in metformin), ki je registrirana v Rusiji v marcu 2009. GalvusMet® imenovan v primerih, ko je tudi sam metformin ne daje pomemben rezultat. Vildagliptin v kombinaciji z metforminom zagotavlja zanesljivo kontrolo glukoze v krvi. GalvusMet® voljo v treh odmerkih: 50 mg vildagliptina + metformina 500 mg, 850 mg ali 1000 mg. Taken 2-krat na dan.

Pogostost neželenih stranskih učinkov pri zdravljenju z vildagliptinom

Skupna pojavnost neželenih učinkov je bila primerljiva vildagliptina skupin "+ metforminom" in "s placebom + metforminom." Zmanjšanje pogostosti motenj gastrointestinalnega trakta (GIT) navedeno v kombinaciji "vildagliptin, metformin +" v 15% primerov v primerjavi s kombinacijo "+ metformina s placebom" - 18%. Pogostost neželenih učinkov ni povečala s trajanjem zdravljenja. Pogostnost resnih neželenih učinkov je bila nizka in primerljiva v obeh skupinah. Klinično pomembnih neželenih dogodkov glavobol pojavlja pogosteje pri jemanju vildagliptin kot pri prejemanju "placebo in metformin." Ni bilo poslabšanje neželenih učinkov, kadar so dodani metforminom vildagliptina.

V študijah kombiniranega aplikacij zdravljenje vildagliptina ni bila povezana s povečanjem pogostosti hipoglikemije med kombinaciji z metforminom. Odstotek bolnikov z hipoglikemičnih dogodkov pri "vildagliptin glimepirid" skupina je nekoliko večja kot v ustrezni skupini s placebom (2,4% v primerjavi z 0,6%). Opaža pojav hipoglikemije so bili blagi in ne vodijo k ukinitvi zdravila. Kot je bilo pričakovati, je bilo opaziti znatno večjo pojavnost hipoglikemije v raziskavi z insulinom, vendar frekvenca je v skupini "vildagliptin insulinom" (23%) manjša kot v skupini "placebo + insulinom" (30%). V skupini "placebom + inzulin" večje število hipoglikemičnih reakcij imela povprečno stopnjo resnosti. V isti skupini je bilo opaziti več Hujše.

V primerjavi z metforminom, pri bolnikih s predhodno obstoječimi dejavniki kardiovaskularnega tveganja (kardiovaskularnih bolezni, hipertenzije in / ali dislipidemijo) niso pokazali višjo stopnjo smrti, miokardnega infarkta (MI) ali kap med jemanjem vildagliptin. Nekatere kardiovaskularnih motenj (hipertenzija, pomembnih nepravilnosti EKG) ni povečala z mono- ali kombinirani terapiji.

Tako osnovne lastnosti vildagliptina so glede neželenih stranskih učinkov:

prenašanje in varnost podobna kot pri placebu, brez povečanja splošne stopnje neželenih učinkov pri ključnih sistemov in organov, kot je v mono- in kombinirano terapijo;

bolje prenaša gastrointestinalnega trakta v primerjavi z metforminom;

v nevarnosti hipoglikemije povečanega: priprava ne poveča pojavnosti hipoglikemije pri monoterapiji in v kombinaciji z insulinom, so pokazali manj pogostega in lažji resnost hipoglikemičnih epizod od insulina + placebo ni pokazala pogostosti hipoglikemije v kombinaciji z metforminom ni povečala.

Poleg tega vildagliptin ne poveča kardiovaskularno tveganje, ne da bi povzročila povečanje telesne teže, povečanje pojavnosti edema, ali kongestivno srčno popuščanje, ima nevtralen učinek na ravni lipidov posta in ima pozitiven vpliv na profil lipidov po prejemu pisanja.

zaključek

Sodobna epidemiološke razmere je značilna na eni strani, znatno povečanje pojavnosti diabetes Tip 2, na drugi strani pa pomanjkanje učinkovitosti obstoječih terapij. V tem primeru je še toliko bolj nujno je razvoj in uvajanje novih zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Vloga inovativnih zdravil z originalnimi mehanizmi delovanja, bo še toliko bolj pomembno, saj odpirajo nove možnosti za popravljanje disfunkcije trebušne slinavke otočkov v sladkorno boleznijo tipa 2 in vpliv na napredovanje bolezni. Vildagliptin, pri čemer je predstavnik novega razreda zdravil za zdravljenje diabetesa tipa 2, ima vrsto prednosti v primerjavi s konvencionalno terapijo. S supresijo aktivnost DPP-4 drog povečuje inkretine (GLP-1 in GIP). Po drugi strani, njihovi povišani ravni, kar povečuje raven insulina in zniža raven glukagona, lahko doseže boljši nadzor glukoze v krvi in zmanjšanje tvorbe glukoze v jetrih. To vodi do najbolj pomembnega kliničnega učinka - doseganje nadomestilo bolezni (zmanjšanje HbA1c).

literatura

Garber A. s sod. Učinki vildagliptin na Glukoza nadzor pri bolnikih z diabetesa tipa 2 neustrezno nadzorovano s sulfonilsečnino // sladkorna bolezen, debelost in metabolizem. 2008- 10: 1326-1463.

Bosi E. s sod. Učinki vildagliptin na Glukoza nadzor, po 24 tednih pri bolnikih z diabetesa tipa 2 z neustreznim nadzorom z metforminom // Diabetes Care. 2007- 30: 890-895.

Stratton I. in sod. Združenje glikemijo z makro- in mikrovaskularnih zapletov diabetesa tipa 2 (UKPDS 35): Bodoči Opazovalna študija // BMJ. 2000- 321: 405-412.

Dejager S. s sod. Doseganje glikemičnega tarč z vildagliptin // predstavljen na EASD, 17-21 september 2007 (Povzetek A-07-899).

Bolli G. et al. Učinkovitost in prenašanje vildagliptina vs. Pioglitazon ko v kombinaciji z metforminom: 24-tedenski, randomizirani, dvojno slepi študiji // sladkorna bolezen, debelost in metabolizem. 2008- 10: 82-90.

Garber A. s sod. Učinkovitost in prenašanje vildagliptin sulfonilsečnino (SU), pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2 DM) // predstavljen na ADA, 22-26 junij 2007 (Povzetek 501-P).

Rosenstock J. s sod. Učinkovitost in prenašanje iz začetnega kombiniranega zdravljenja z vildagliptin in pioglitazon v primerjavi s komponento monoterapijo pri bolnikih s diabetesa tipa 2 // diabetes, debelost in metabolizem. 2007- 9 (2): 175-185.

Rosenstock J., Baron M. A., Dejager S. s sod. Primerjava vildagliptin in rosiglitazonom monoterapijo pri bolnikih s diabetesa tipa 2: 24-tedenski, dvojno blinde, randomiziranem preskušanju // Diabetes Care. 2007 30: 217-223.

Ferrannini E. s sod. 52-tedenski učinkovitost in varnost vildagliptina v primerjavi glimepirida pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 neustrezno nadzorovano zdravljenju samo z metforminom. Diabetes Obes Metab. 2009 (v tisku).

Fonseca V. et al. Dodajanje vildagliptina na insulin izboljša glikemični nadzor pri diabetesu tipa 2 // Diabetologia. 2007- 50: 1148-1155.