Nove možnosti za zdravljenje diabetičnih zapletov

Zapleti diabetesa (DM), rezultat neposrednega delovanja hiperglikemije (nevropatije, retinopatije, nefropatije, mikroangiopatije), njihova tvorba je odvisna od trajanja obdobja. število bolnikov hitro narašča v zadnjih desetletjih diabetes ( "Epidemije diabetesa") je "pomladitev" diabetesa tipa 2, življenjske dobe bolnikov pod pogoji hiperglikemije povečuje. V zvezi s tem, kljub vsem predujmi diabetologije je v zvezi z nadzorom na tešče ravni obroku glikemije in glycohemoglobin, zapleti pri sladkorni bolezni, so eden glavnih problemov za delavce.

V skladu z WHO, svet vsako leto 3,2 milijona smrti, povezanih z zapleti diabetes. Dolgo časa je bilo stališče, da je treba za doseganje ciljnih številk glukoze v krvi, so opazili bolnika za preprečevanje in zdravljenje poznih zapletov sladkorne bolezni. Številne študije, ki temeljijo na velikih vzorcih bolnikov z dolgoletno sladkorno boleznijo, vprašljiva zvestobo take izjave. V vsakem primeru zmanjša na vrednosti 6.4-6.9 HbA1c% ni vplival na tveganje za miokardni infarkt ali kap [7,8,25]. Trajne sladkorni bolniki vodenje v stanju blizu euglycemia zmanjša tveganje zapletov diabetesa, morda zaradi dejanja "hiperglikemičnih" mehanizem spomina [34]. Dober nadzor nad sladkorno boleznijo je prednostna naloga pri zdravljenju bolnikov s to boleznijo, vendar pa je jasno, da dodatno zdravljenje, ki bodo preprečili razvoj zapletov sladkorne bolezni in zmanjšati njihov videz.

Leta 2001 je ameriški znanstvenik Michael Brownlee v članku, objavljenem v reviji Nature, povzeli eksperimentalne in klinične podatke o molekularne in biokemijske osnovi patogeneze diabetične polinevropatije (DPN) [21]. Je opredelila konkretne mehanizme motenj glukoze v presnovi, ki izhajajo predvsem zaradi prostih radikalov superoksid vpliva na mitohondrijske struktur, ki vodijo do tvorbe živčnih vlaken in plovil sistema mikrocirkulacije. V letu 2003 je skupina nemških in ameriških znanstvenikov je objavila rezultate eksperimentalnih raziskav, razvoja teorijo M. Brownlee, ki se je končno vitko obliko. Pokazalo se je, da dodaten vpliv na metabolične motnje medtem ko DPN hrbet transketolase encimske aktivacije preko tiamina [32]. Leta 2005 je M. Brownlee povzeti rezultati eksperimentalnih in kliničnih študijah patogenezo dolgo zapletov diabetesa pri Bentingskoy predavanjih [22].

To je zastopano mnenje, da pri tvorbi patoloških procesov v endoteliju, žilne stene in živčnih vlaken z DPN vodilne vloge ne povzroča aktivacija hiperglikemije poliolno pot presnove glukoze, in blokada geksozoaminovogo pot izkoristek glukoze s kopičenjem vmesnih proizvodov presnovo, predvsem glukoza-6-fosfat in gliceraldehid-3-fosfat. Povečanje koncentracije vmesnih produktov presnove sproži aktivacijo protein kinaze C, in veliko veka (Advanced Glicated končnih proizvodov ali glikacije končni proizvodi), kar vodi do motenj endotelij reakcije strukture in funkcije živčnih celic, npr axoplasmatic toka. Razlog za blokado presnove glukoze je aktivacija specializiranih polimeraze (PARP), ki nastane kot odgovor na uničenje mitohondrijske DNA ene izmed aktivnih prostih radikalov - superoksid. To je oksidativni stres, katerih vzrok je pri diabetikih tvorba velikega števila prostih radikalov za ozadje šibkosti lastnega antioksidantnega sistema (zmanjšanje antioksidantnih encimov), je odgovorna za okvaro presnove glukoze v celični citoplazmi.

Ta teorija je podprta z dejstvi, kar potrjuje odvisnost časovna denarnega toka pri diabetičnih bolnikih s polimorfizmom določenih genov. Najdeno združenje DPN glede polimorfizma genov mitohondrijske in endotelijskih superoksid dismutaza in PARP gen, ki pa se strinja z idejo vodilne vloge mitohondrijske superoksid tvorbe v poznih zapletov sladkorne bolezni [41,50]. Zmanjševanje anomalije presnove v celicah različnih organov pri sladkorni bolezni je mogoče doseči s korekcijo oksidativnega stresa, kot so antioksidanti in intermediatov Vsebina je izkoriščanje glukoze preko tiamina. Tiamin je edina aktivator encim transketolase, ki oddaja vmesni presnovo glukoze skozi pentoza fosfatni kompenzacijske proizvodov [32].

Leta 1929 je nizozemski zdravnik H. Aikman (. Ch Eijkman) dobil Nobelovo nagrado za odkritje vzroka Beriberi bolezni, pri katerih je razkrila hudo polinevropatijo - pomanjkanje tiamina (vitamin B1). Tiamin se pogosto uporablja že desetletja za zdravljenje različnih bolezni perifernega živčnega sistema [3-5]. Glavna pomanjkljivost uporablja tiamin spojine je nizka biološka zaradi uničenja vodotopnega tiamina thiaminase črevesa. Absorpcija visokih odmerkov vodotopnega tiamina pojavi s pasivno difuzijo, tako da ni učinka med odmerkom in odzivom z vključitvijo mehanizma nasičenja. Vodotopni tiamin dostavo v citoplazmo, nezadostna zaradi slabega prodiranja skozi lipidne plasti celične membrane. Te pomanjkljivosti so odvzete tiamin v maščobi topna spojine so v odvisnosti od odmerka absorbira v črevesju, ne da bi se poškodovala thiaminase in lahko prodrejo v citoplazmo skozi celične membrane [19,29]. Glede na to, da je zdravljenje učinkovito le dovolj velike doze tiamina, z veliko koncentracijo v krvi in ​​dosegli citoplazmi celic, so tiamin maščobi topna nedvoumno prednosti v primerjavi s sorodnimi topnih [57].

Tiamin maščobi topen odprli leta 1954 na Japonskem. To se je zgodilo med segrevanjem svežega ekstrakta česna v alkalnem mediju z dodatkom tiamina. Iz vsebuje česen in alicin pojavile termostabilne tiamina maščobi topna vitamina B1 derivata. Ustvarili veliko različnih maščobi topen tiamina, je celotna skupina od njih se imenuje "allitiaminy". Laboratories Sankyo Company smo sintetizirali maščobi topnih tiamin (benfotiamin - S-benzoylthiamine-O-monofosfat), ki ima po peroralnem dajanju največjo biorazpoložljivost v primerjavi z drugimi lipidov topen tiamin derivata enkratno varnosti in [28,30]. Benfotiamin bolje od drugih allitiaminov vstopi v perifernih živcev. Primerjalna študije biološke benfotiamin in vodotopen tiamin pokazala, da benfotiamin zagotavlja največjo koncentracijo snovi v plazmi, rdečih krvnih celic, cerebrospinalne tekočine, jetri, perifernih živcev in daljši čas, ki so shranjeni v telesu [19,47].

Benfotiamin realizira učinek zaradi različnih mehanizmov delovanja na tvorbo patoloških stanj, poveča aktivnost transketolase -. Encima, ki ureja ogljikovih hidratov presnovo, ki normalizira vsebine intermediatov s presnovo glukoze z aktivacijo pentoza fosfatne kretnico [52] transketolase aktivnost lahko znatno poveča pri velikih odmerkov benfotiamin. S tem se zmanjša aktivnost protein-kinaze C in proizvodnjo endotelijske sintaze dušikovega oksida in endotelina-1 zmanjša jedrska transkripcijski faktor kb (NFkB). Pomemben kadar ga dajemo benfotiamin je zmanjšati vsebnost metilglioksal v citoplazmi celic, ki reagira s prostimi amino skupinami proteinov, kar vodi do tvorbe prekomernih glikacije končnih proizvodov (starosti) [53]. Starosti so odgovorni za tvorbo celične disfunkcije, razvoj vnetnih procesov in vaskularne patologije. Benfotiamin zmanjšuje tudi sprememb zaradi aktivacije glukoze izkoriščenost poliola sredino, predvsem zaradi izčrpanja vsebine antioksidanta encima glutation reducirana in kopičenja sorbitola [17]. Benfotiamin bistveno izboljša stanje endotelijskih celic zaradi normalizaciji njihove replikacije in njihovih aktivnosti pri zmanjševanju apoptoze [14,44,49], zavira delovanje fosfataze, odgovornih za smrt endotelijskih celic s hiperglikemijo [27]. Z aktivacijo transketolase v rdečih krvnih celic in glomerulne aparati benfotiamin ščiti ledvice pred poškodbami zaradi visoke glukoze v krvi in ​​preprečuje nastanek diabetične nefropatije [11,39]. Vsebina starosti v ledvicah, mrežnice, ishiadičnega živca, in plazme se poveča za 2-4-krat, in se lahko normalizirali uporabo benfotiamin [35].

Tiamin pomanjkljivost se kaže v mnogih bolnikih z DPN. [54] Rezultati sindrom malabsorpcije pri zmanjšanju vsebnosti tiamina in plazemskih celic po operaciji na želodcu in črevesju, s čimer se razvija polinevropatijo [37]. V vseh primerih, ko tiamin vsebina plazma in citoplazmo zmanjšala, recepte, ki vsebujejo benfotiamin, zmanjšuje klinične manifestacije polinevropatijo, izboljšanje bolnikov.

Pomembno je opozoriti na vlogo drugih nevrotropne snovi - piridoksin (B6), med "pozno glikozilacije" v blokadi nastanek naprednih glikacije končnih izdelkov (starosti). Piridoksin sodeluje pri sintezi ključnih nevrotransmiterjev - serotonina in noradrenalina, tudi pri presnovi beljakovin. Complex uporaba benfotiamin in piridoksin ustvarja pogoje za učinkovito izterjavo perifernega delovanja živcev. Ker obe snovi blokira CPG, pripravo Milgamma kompozitum (100 mg benfotiamin in 100 mg piridoksina) se upravičeno lahko štejejo za reprezentativne nevrotropni blokatorji CPG.

Pomembno je, da zdravniki, ki uporabljajo v svojih praksi pripravki, ki vsebujejo benfotiamin je pomanjkanje poročil katera od njenih interakcije z drugimi zdravili. Poleg tega je v literaturi ni nobenega dokaza o možnosti uporabe toksični učinek visokih odmerkih benfotiamin (600 mg).

Benfotiamin uporablja za zdravljenje dolgo zapletov diabetesa, ki temelji na rezultatih eksperimentalnih študij in podatkov kontroliranih kliničnih raziskavah. V letu 1996 je bilo prikazano, da lahko visoki odmerki benfotiamin inhibirajo tvorbo starosti v celicah v poskusnih živalih in ljudeh [20]. Pri ukrepu 2001 g. Benfotiamin pokazala tvorbo starosti v perifernih živcev podgan s streptomicinom diabetesom in se izkaže, da benfotiamin zmanjšuje metilglioksal [49]. Benfotiamin zmanjšuje hipoperfuziji in izboljša tkiva s kisikom, obnovi endotelij vazodilatacijo in inhibira apoptozo [15]. Preučevanje bolnikov z DM tipa 2, se zazna, da je sprejem benfotiamin preprečuje razvoj endotelijske disfunkcije pri krvnih žil in oksidativni stres po zaužitju ocvrte hrane, ki vsebuje veliko količino starosti. Leta 2003 je v poskusu pokazale sposobnost, da aktivira benfotiamin transketolase, zmanjšanju vsebine vmesnih produktov presnove glukoze, ki jih prevede v pentoza shunt-eritrozny [32]. Kljub temu, da ni pomembno znižanje aktivnosti diabetes transketolase primerjavi z normativom, tiamin naloga je povzročilo aktivacijo encima z 2,5-krat. Trenutno je glavni patogeni benfotiamin zdravilo za zdravljenje poznih zapletov sladkorne bolezni.

Učinkovitost Milgamma kompozitum DPN raziskali pri bolnikih, zdravljenih z njo z 1 tableto 3-krat / dan. za 6 tednov. Po poteku zdravljenja bistveno zmanjša resnost vseh testiranih pozitivnih nevropatske simptomov (bolečina, otrplost, parestezije, hladne), izboljšano občutljivost vibracij in avtonomne inervacije (zmanjša tahikardijo, zakasnitev, povečanje variabilnosti srčne frekvence, amplitude ga simpatičnega odziv kože povzročene). [2] Znatno izboljšanje v funkciji somatskih in avtonomnih živcev začel s tretjega tedna. obdelava [1,6].

V BEDIP študiji (benfotiamin pri zdravljenju diabetične Polineuropathy) za 3 tedne. 20 DM bolnikih z DPN pripravimo benfotiamin 400 mg, 20 bolnikov - placebo. Ob benfotiamin znatno zmanjšal klinične manifestacije polinevropatijo, predvsem bolečine [33]. Rezultati so pokazali, da lahko tudi kratek benfotiamin terapija izboljša stanje bolnikov z DPN.

V dvojno slepem, s placebom kontroliranih študij BENDIP (BENnfotiamine pri diabetičnih Polineuropathy) 1. skupine (55 bolnikov) z DPN prejela 300 mg benfotiamin na dan, 2. (57 bolnikov): - 600 mg benfotiamin, 3-I (53 bolnikov) - placebo [48]. Pozitivne nevropatske simptomi (zmanjšano število pritožb bolečine, pekoč občutek, odrevenelost, mravljinčenje in igle "mravljinčenje") opazili pri uporabi odmerkov 300 in 600 mg benfotiamin. Znatno zmanjšanje nevroloških simptomov polinevropatijo (moč mišic, refleksov, občutljivost) v 6. tednu. glede na raven prisotnosti opazili v 1. in 2. skupine, se znatno razlikujejo od skupini s placebom, vendar učinkovitost odmerek 600 mg višja (p<0,033). Интересно с точки зрения выбора суточной дозы лекарственного препарата исследование, в котором большая группа больных СД 1-го и 2-го типа (1154 пациента) получала различные дозы бенфотиамина. Эффективность дозы данного препарата 300 мг/сут. оказалась достоверно выше, чем 150 мг/сут. по влиянию на неврологический дефицит.

Nekatere mejnik v možnosti uporabe benfotiamin profilaktično za preprečevanje razvoja dolgo zapletov diabetesa daje pilotno študijo devetih bolnikih s tipom-1 diabetesa, ni imela dolgoročnih zapletov pri bolezni, ki so v 28 dneh jih istočasno benfotiamin (300 mg, 2-krat / dan .) in &alfa - lipojske kisline (. 600 mg, 2-krat / dan) [26]. Zdravljenje je bilo povečanje aktivnosti encima transketolase 2-3-krat, kar je pripeljalo do zmanjšanja vzdrževanju znotrajceličnih starosti in zmanjšanje geksozoaminovogo način izrabe glukoze. Nadalje je študija poudarila smotrnost sočasne uporabe zdravil pri bolnikih z diabetesom &alfa - lipoična kislina in benfotiamin, od katerih je vsak deluje na različnih mehanizmih zmanjšane presnove v DPN.

Ko je razvoj sladkorne bolezni v sistem mikrocirkulacije ugotoviti vzrok retinopatije in izgube vida, celo slepoto. Diabetična retinopatija je povezano s povečano vsebnostjo starosti v mrežnici in aktivacije protein-kinaze C kot kazalci nastanek oksidativnega stresa. Posledično bolnikov s sladkorno slepote pride do 25-krat pogosteje kot v splošni populaciji. V eksperimentalno delo E. Beltrame et al. [12,13] sta pokazala, da so mrežnične spremembe celične posledica glikacije proteinov in zunajceličnih depozite se lahko zmanjša z uporabo benfotiamin. Ugotovljeno je bilo, da je njegova uporaba zmanjšuje resnost apoptoze v mrežnici celicah in zmanjša njihova vsebnost v starosti [14,38]. Poskus kaže, da benfotiamin blokira glavne mehanizme celične patologije v hiperglikemijo in preprečuje razvoj retinopatije [32]. Benfotiamin sposobna zmanjšati na resnost mrežnice celice procesa apoptoze, ki je ojačano s hiperglikemijo in za preprečitev njegovega razvoja [14,16]. Rezultati teh raziskav kažejo, da se lahko uporabijo benfotiamin in piridoksin (Milgamma kompozitum), da se prepreči ali upočasni napredovanje motenj začetno in mikrocirkulacije v mrežnici bolnikov s sladkorno boleznijo.

Nizka vsebnost tiamin plazmi pri diabetičnih bolnikih povzroči zmanjšano aktivnostjo in aktivnostjo transketolase poti pentoza-fosfata glucose izkoriščenosti presnova vmesnih proizvodov, ki je podlaga za razvoj celičnega patologije pri sladkorni bolezni. Zmanjšanje vsebnosti tiamina plazmi našli na poskusnih študijah na podganah s streptomicinom diabetesom in v kliničnih študijah (študija UK Essex) pri bolnikih s tipa 1 in tipa 2, ki je povezan z visoko ledvičnega očistka tiamina [10,11]. [27] Domneva se, da je v pogojih aktivacije hiperglikemija glikolize geksozaminovogo pot vodi v motnje v funkciji transporterji zagotavlja ponovnega privzema tiamin v proksimalnih ledvičnih tubulih. Študije pri bolnikih z diabetesom tipa 1, so pokazali zmanjšanje ravni tiamina plazmi pri 86% bolnikov (p<0,001) по сравнению со здоровыми людьми, причем выделение тиамина с мочой было достоверно больше (p<0,004) у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с пациентами, ее не имевшими [11]. Авторами сделан вывод о том, что нарушение поддержания уровня тиамина почками может быть фактором риска раннего развития патологии почек при СД. Возможность лечения нарушений выделения тиамина почками с помощью приема бенфотиамина (Мильгамма композитум) имеет отчетливые перспективы.

Tiamin pomanjkljivost, kot je razvidno z merjenjem nivoja koncentracije transketolase v rdečih krvnih celicah, se pojavi pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic. To je v tej skupini bolnikov z razvojem polinevropatija [37]. Izkazalo se je, da dajanje bolnikom benfotiamin celo dokončne odpovedi ledvic vodi do povečane koncentracije tiamin difosfat in transketolase aktivnosti v rdečih krvnih celicah. V študiji 40 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 pri sprejemu odmerek 300 mg / dan, je pokazala, da benfotiamin. 12 tednov. znatno zmanjša rahlo povečalo beljakovine izločanje v urinu [14]. Nizozemski zdravniki v EBM proučevali učinek benfotiamin prejeti dozi 300 mg 3-krat / dan. do hude ledvične disfunkcije pri bolnikih z diabetesom tipa 2 in verjetno ni bilo izraženo izboljšanje sečil beljakovine [16]. Možno je, da je v končni fazi diabetične nefropatije, lahko uporaba benfotiamin izboljšati funkcijo glomerulne aparata.

Z vidika zdravila Milgamma kompozitum zanimive rezultate eksperimentalnih študij pri kateri smo injicirali miši pri visokih odmerkih DM benfotiamin in je bilo opaženo zmanjšanje oksidativnega stresa pri miokarda levega prekata in izboljšano kontraktilnost miokarda [24,56]. V drugi študiji, diabetična kardiomiopatija inducirana z visoko hiperglikemije in potrdila, da benfotiamin zmanjšuje diastolični disfunkcije, zmanjšuje apoptozo kardiomiocite preprečuje procese boleznijo srca dilatacija levega prekata [16]. Ti podatki odprli nove poglede na uporabo benfotiamin pri zdravljenju bolnikov s sladkorno boleznijo.

Uporaba pripravka Milgamma kompozitum vsebuje visok terapevtski odmerek benfotiamin in piridoksin utemeljene učinek zdravila na patogenetske mehanizmov kasnejših zapletov pri sladkorni bolezni. Številne študije v okviru dokazi podprte medicine je pokazala klinično učinkovitost drog Milgamma compositum v DPN, retinopatije in nefropatije.

literatura

1. Vertkin AL, Gorodetskega VV Prednosti benfotiaminsoderzhaschih drog v zdravljenje diabetične polinevropatije // Farmateka. Število 2005. 10. str 1-6.

2. Sadekov RA, Danilov AB, vene AM Zdravljenje diabetične polinevropatije Milgamma 100 // list nevrologijo in psihiatrijo. Število 1998. 9. S. 30-32.

3. Strokov IA, linije KI, Albekov JS Benfotiamin v klinični praksi // lečečega zdravnika. Število 2009. 11. pp 56-61.

4. Lines IA Akhmedzhanova LT, OA Solokha Uporaba visokih odmerkov vitaminov B v nevrologiji // The težkega bolnika. Število 2009. 10. pp 17-22.

5. Strokov IA, linije KI, Albekov JS Tiamina in benfotiamin pri zdravljenju poznih zapletov sladkorne bolezni // Doktor.Ru. Število 2009. 6. 2. del pp 14-18.

6. Markin OA Pojem dozirne oblike in poti dajanja vitaminov B za učinkovito zdravljenje diabetične polinevropatije // klinične farmakologije in Therapeutics s. Število 2003. 2. S. 6-9.

7. ACCORD. Učinek intenzivnega znižanje glukoze pri diabetesu tipa 2 // N Engl J Med. 2008.Vol. 358. P. 2545-2559.

8. vnaprej. Intenzivno kontrola glukoze v krvi in ​​vasculareoutcomesin bolnikih z diabetesom tipa 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 358. P. 2560-2572.

9. Alkhalaf A., samostan A. van Oeveren W. et al. Dvojno slepa, randomizirana, s placebom kontrolirana klinična raziskava zdravljenje benfotiamin pri bolnikih z diabetično nefropatijo // Diabetes Care. 2010. Vol. 33 (7). R. 1598-1601.

10. Antonysunil A., Perkins B., Krolewski A. s sod. Tiamin položaj in nevarnost zgodnjega delovanja ledvic upad tipa 1 sladkornih bolnikih // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 98.

11. Babaei-Gadid R., Karachalias N., AhmedmN. s sod. Preprečevanje mladega diabetična nefropatija z tiamina visokim odmerkom in benfotiamin // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 2110-2120.

12. Beltramo E., Pomero F., Allione A. s sod. Pericyte oprijema je oslabljeno na ekstracelularnega matriksa, ki jih povzročajo endotelnih celic pri visokih koncentracijah heksozni // Diabetologia. 2002. Vol. 45. P. 416-419.

13. Beltramo E., Buttiglieri S., Pomero F. et al. Študija cappollary pericyte preživetja na ekstracelularnega matriksa, ki jo proizvaja endotelijskih celic in visoko glukozo // Diabetologia. 2003. Vol. 46. ​​P. 409-415.

14. Beltramo E., Berrone E., Buttiglieri S. s sod. Tiamina in benfotiamin preprečuje povečanje apoptoze v endotelijskih celicah in pericytes kultiviranih visoko glukozo // Diabetes Metab. Res. Rev. 2004. Vol. 20. P. 330-336.

15. Beltramo E., Berrone E., Tarallo S. s sod. Tiamina in benfotiamin normalizira apoptozo človeških mrežnice pericytes na visoko glukozo ekstracelularnega matriksa // Diabetologia. 2008. Vol. 51. Suppl. R. 1. 97 (Abstr).

16. Beltramo E., Nizheradze K., Berrone E. s sod. Tiamina in benfotiamin preprečujejo appoptosis inducirana z visoko glukozo pogojeno ekstracelularnega matriksa v človeške mrežnice pericytes // diabetes Met Res. Rev. 2009. Vol. 25 (7). P. 647-658.

17. Berrone E., Beltramo E., Solimine C sod. Regulacija znotrajcelične glukoze in poliola poti z tiamina in benfotiamin v vaskularnih celic gojimo v visoko glukozo // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. P. 9307-9313.

18. Ocena Bitsch R. biološko uporabnost lipofilne benfotiamin v primerjavi z vodotopnim tiamin derivata // Ann. Nutr. Metab. 1991. Vol. 35. P. 292-296.

19. Booth A.A.Frost, Khalifah R.G. Hudson B.G. Tiamin pirofosfat in piridoksamin zavirajo nastajanje antigenskih naprednih glikacije končnih proizvodov: primerjava witn aminogvanidina // Biochem Biophys Res Comm. 1996. Vol. 220. P. 113-119.

20. Brownlee M. biokemija in biologija molekularna celična diabetične zaplete // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.

21. Brownlee M. patobiologije diabetičnih zapletov. Poenotenje mehanizem // diabetes. 2005. Vol. 54. P. 1615-1625.

22. Ceylan-Isik A.F. Wu S, Li Q. sod. Visoki odmerki benfotiamin reši kardiomiocitne kontraktilnih disfunkcije pri-streptomicinom inducirani diabetes // J.Appl Phisiol. 2006. Vol. 100. P. 150-156.

23. Duckworth W., Abraira C Moritz T. in sod. Glukoza nadzor in vaskularnih zapletov pri veteranov z diabetesom tipa 2 // N. Engl. J. Med. 2009.Vol. 360. P. 129-139.

24. Du X., Edelstein D., Brownlee M. Oralna benfotiamin plus alfa-lipojska kislina normalizira-zapletov povzročajo poti pri diabetesu tipa 1 // Diabetilogia. 2008. Vol. 51. P. 1930-1932.

25. Du Y., Kowluri A., Kem T. S. PP2A prispeva k endotelijske smrti v visoko glukozo Inhibicija s benfotiamin // Am J PhysiolRegul INTEGR Comp Physiol. 2010. Vol. 299 (6). R. 1610-1617.

26. Fujiwara M. Allithiamine in njene lastnosti // J. Nutr. Sci Vitaminol (Tokio). 1967. Vol. 22. P. 57-62.

27. Gadau S., Emanueli C. Van Linthous S. et al. Benfotiamin pospešuje celjenje ishemičnih diabetičnih okončin pri miših s protein-kinaza B / Akt posredovane potenciranja angiogenezo in ingibition apoptoze // Diabetologia. 2006. Vol. 49. P. 405-420.

28. Greb A., Bitsch R. Comporative biološka uporabnost različnih tiamina derivatov po peroralnem dajanju // Int. J. Clin. Pharmacol. Tam. 1998. Vol. 36. P. 216-221.

29. Hammes H.P. Du X., Edelstein D. et al. // benfotiamin bloki tri glavne poti za hiperglikemičnih poškodbami in preprečuje expirimental diabetična retinopatija // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1-6.

30. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. benfotiamin pri zdravljenju diabetične polinevropatije - treh tednov kontrolirani pilot (študija BEDIP) // Int. J. Clin. Pharmacol. Tam. 2005. Vol. 43. P. 71-77.

31. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.F. s sod. 10-letni nadaljevanje intenzivnega urejenosti glukoze pri diabetesu tipa 2 // N. Engl. J. Med. 2008.Vol. 359. P. 1577-1589.

32. Karachalias N., Babaei-Jadidi R., Rabbani N. in sod. Večja škoda protein ledvic glomerulih, mrežnice, poškodbe živcev, plazme in urina ter njeno preprečevanje ga tiamina in benfotiamin terapijo v modelu podgane s sladkorno boleznijo // Diabetologia. 2010. Vol. 53 (7). R. 1506-1516.

33. Katare R.G., Caporali A., Oikawa A. s sod. Vitamin B1 analoga benfotiamin preprečuje, diabetes inducirane diastolični disfunkcije in srčno popuščanje hrbet Akt / Pim-1-posredovane reševalnih poti // Circ. Srce Fail. 2010. Vol. 3 (2). P. 294-305.

34. Koike H., Misu K., Hattori N. in sod. Postgastrectomy polinevropatija s pomanjkanjem tiamin // J. Neurol. Neurosurg psihiatrijo. 2001. Vol. 71. P. 357-362.

35. La Selva M. Beltramo E., Pagnozzi F. et al. Tiamin popravi zamudo replikacijo in zmanjšano proizvodnjo laktata in napredne Glycation končnih proizvodov v mrežnici in centralnih endotelijskih celic govedi venskih kultiviranih v pogojih visoke glukoze // Diabetologia. 1996. Vol. 39. P. 1263-1268.

36. Larkin J.R., Thornalley P. J. Visoka glukoza povzroči znižanje ekspresije tiamina transporterjev v epitelnih celic človeških proksimalno tubulov in vitro // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 97.

37. Leibson C.L., Rocca W.A., Hanson V.A. s sod. Nevarnost demence med osebami s sladkorno boleznijo: kohorte študija, ki temelji na prebivalstvo // Am. J. Epidemiol. 1997. Vol. 145. P. 301-308.

38. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Strokov I.A. s sod. Leu54Phe in Val762Ala polimorfizmi v poli (ADP-riboza) polimerazo-1 gena sta povezana z diabetično polinevropatijo v Ruski tipa 1 diabetikih // Diabetes Res. Clin. Pract. 2008. Vol. 79 (3). P. 446-452.

39. Pomero F., Molinar Min A. La Selva M. s sod. Benfotiamin je podobna tiamina v popravljanje napak endotelnih celic z visoko glukozo // Acta Diabetol induciranih. 2001. Vol. 38. P. 135-138.

40. Rabbani N., Alam S.S., Riaz S. s sod. tiamin zdravljenje z visokim odmerkom pri bolnikih z diabetesom tipa 2 in mikroalbuminurijo: naključna, dvojno slepa, s placebom kontrolirana Pilotna študija // Diabetologia. 2009. Vol. 52. P. 208-212.

41. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie - Breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbenefit // Der KaSSENARZT, Helt. 2002. Vol. 14/15. P. 40-43.

42. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V. s sod. Primerjalna biološka pripravkov dva vitamina B1: benfotiamin in tiamin mononitrat // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. Vol. 52. P. 773-788.

43. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. Benfotiamin v diabetično polinevropatijo (BENDIP): Rezultati randomizirani, dvojno slepih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanju // Exp. Clin. Endocrinil. Sladkorna bolezen. 2008. Vol. 116. str 1-6.

44. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann K. s sod. Učinkovitost benfotiamin primerjavi tiamina na funkcije in glikacije proizvodov perifernih živcev pri diabetičnih podgan // Exp. Clin. Sladkorna bolezen. 2001. Vol. 109. P. 330-336.

45. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. s sod. Predispozicijskih genetskih faktorjev za diabetične polinevropatije pri bolnikih z diabetesom tipa I: kontrolni študiji na osnovi prebivalstva // Acta Diabetol. 2003. Vol. 40. Suppl. 2. P. 375-379.

46. ​​Thornalley P. J. Glioxalase 1. Struktura, funkcija, in ključno vlogo pri obrambi encimsko proti Glycation // Biochem. Soc. Trans. 2003. Vol. 31. P. 1343-1348.

47. Thornalley P. J. Potencialna vloga tiamin (vitamin B1) v diabetičnih zapletov // Curr. Diabetes Rev. 2005. Vol. 1. P. 287-298.

48. Thornalley P. J., Jahan I., Ng R. Zatiranje kopičenje triosephosphates in povečana tvorba metilglioksal v človeških rdečih krvnih celic v hiperglikemije z tiamina in vitro // J.Biochem. 2001. Vol. 129. P. 543-549.

49. Thornalley P. J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H. et al. Visoka razširjenost koncentracije tiamin minimalnem plazmi pri sladkorni bolezni, povezanih z marker ožilja // Diabetologia. 2007. Vol. 50. P. 2164-2170.

50. Wu S., Ren J. benfotiamin blaži-diabetes povzroča cerebralna oksidativne poškodbe neodvisno naprednih glikacije končnega izdelka, tkivnega faktorja in TNF-alfa // Neurosci Lett. 2006. Vol. 394. P. 158-162.

51. Ziems M., Netzel M., Bitsch I. biokinetičnimi parametrs in presnovo S-benzoylthiamine-O-monofosfat // BioFactors. 2000. Vol. 11. P. 109-110.