Prednosti zapoznelim sproščanjem metformina

Eden od najpogostejših bolezni v moderni družbi odvisni diabetes mellitus (DM), tipa 2. Medicinski in socialni pomen sladkorne bolezni se določi glede na stalno rast njene razširjenosti, z velikim tveganjem za makrovaskularnih in mikrovaskularnih zapletov, kot tudi vpliv bolezni na kakovost in trajanje življenja za bolnike.

Ključni element patogenezi diabetesa tipa 2 je vrsta insulinske rezistence (IR), ki je določena kot nenormalno biološki odziv telesnih tkiv na obodnih učinki endogenega ali eksogenega insulina. Do danes, obstajajo trdni dokazi genetskega določanja IR. Tako bolniki s tip 2 sladkorne bolezni tipa ugotovljenih točkovnih mutacij v genu za leptin receptor, gen za insulinske receptorje substrat-1 (MIR-1) in PPAR-gama (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-y) [1]. Eden izmed vzrokov sekundarne insulinske rezistence je toksičnost glukoza, t. E. Stanje podaljšanim hiperglikemijo vodi k zmanjšanju v biološkem delovanja insulina. V današnjem svetu, ko se je poraba električne energije presega porabe energije, R & R je postal pomemben dejavnik, ki prispeva k razvoju trebušne debelosti, kopičenje prostih maščobnih kislin in, končno, pojav sladkorne bolezni tipa 2. To vodi do povečanega tveganja za srčno-žilne obolevnosti in prezgodnje umrljivosti.

Odpornost na insulin se kaže klinično izgubi občutljivost za insulin v mišičnih, jetrih in maščobnih tkivih. Tako v mišičnih celic zmanjšana Dostavo glukoze v krvi, in njegovo recikliranje. V adipocitov razvije odpornost na antilipolitična učinkov insulina, kar ima za posledico kopičenje prostih maščobnih kislin (FFA) in glicerola. Dohodni v SLC jetrih postane glavni vir aterogenih lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL). Odpornost na insulin se kaže jetrnega tkiva nižanja glikogeneze in povečana glikogenolizo in glukoneogenezo, zaradi hiperglikemije razvija [2].

Pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2, ki igra pomembno vlogo pri vplivu patogenetsko povezavo v razvoj bolezni - IR. V ta namen je več kot 50 let v medicinski praksi uporablja bigvanidi. Najvarnejši predstavnik tega razreda v smislu razvoja laktacidoze je metformin. Do danes, po podatkih Mednarodne Diabetes Federation, metformin - zdravila prve izbire za novo diagnosticirano tipa sladkorno boleznijo tipa 2. Leta 2006 je ameriško in evropsko združenje diabetologi priporočajo metformin kot prvo linijo zdravljenja v povezavi z ne-farmakološko zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2.

Metformin znižuje TS, ki se izvaja s ponovno porušijo mehanizmov postreceptor delujoči insulin (npr tirozin fosfotirozinfosfatazy). V tem primeru izvaja naslednje učinke: 1) se je povečala jetrnega privzema glukoze, mišičnih in maščobnih celicah, ki ga povzroča zmanjšanje količine in aktivnosti transporterja glukoze GLUT-1, GLUT-3 in GLUT-4-2) zmanjša hitrost tvorbe glukoze z zmanjšanjem jetrih glukoneogenezo ga zavira oksidacijo lipidov- 3) izboljšano izrabo črevesni sluznici in zmanjšuje glukozni koncentracijo glukoze v sistemu v portalni veni. S tem se zmanjša raven glukoze na tešče, zmanjšuje potrebo po izločanje inzulina.

Poleg antihiperglikemično lastnosti metformin identificirati in drugih kliničnih učinkov. Študija UKPDS prišlo do zmanjšanja celotnega tveganja smrtnosti za 36%, tveganje za smrt povezano z zapleti sladkorne bolezni za 42%, tveganje komplikacij diabetesa za 32%, tveganje za miokardni infarkt za 39% pri debelih bolnikov, zdravljenih z metforminom [3].

Metformin ima pozitiven vpliv na profil lipidov. To znatno zmanjša plazemske trigliceride in VLDL. Analiza 29 študije so pokazale znatno povečanje stopnje lipoproteinov visoke gostote (HDL) metformina [4]. Študije so tudi sposobna dokazati očitne prednosti zdravila za mikroalbuminurijo pri bolnikih s sladkorno boleznijo [5].

Poleg tega metformina povečuje fibrinolizo z zmanjšanjem aktivnosti aktivatorja plazminogena 1 (1 PAI) inhibitorja v adipocitih, mišičnih celic, endotelijskih celic, zmanjša agregacijo trombocitov in zavira diferenciacijo monocitov v makrofage [6]. Na ugoden učinek metformina na fibrinolitično aktivnost krvi in ​​vaskularne patologije diabetesa tipa 2, je bila poudarjena z analizo možnostno študijo podatkov UKPDS. Ugotovljeno je bilo, da je pri bolnikih z diabetesom tipa 2, zdravljenih z monoterapiji ali kombinaciji z metforminom zmanjšanje tveganja žilnih zapletov v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s sulfonilsečninami ali insulinom.

Metformin ima antiaterosklerozno ukrepe in vitro, ki deluje v zgodnjih fazah ateroskleroze, moti adhezijo monocitov, in njihovo preoblikovanje sposobnost za zajemanje lipidov. Zdravilo zavira proliferacijo celic vaskularnega gladkega mišičja. Normalizacija reduction cycle / sprostitvene arteriole, ki zmanjšujejo prepustnost žilne stene so vasoprotective učinki metformina [7]. Terapija z metforminom zvečuje transport glukoze v endotelija in vaskularne gladke mišice in srčne mišice. Nedavne študije so pokazale, da ima metformin pozitivno vpliva na oksidativni stres. Glede na najnovejše znanstvene podatke, lahko zdravilo ali zajemanje prostih radikalov, neposredno ali posredno zmanjšati njihovo vsebino zaradi zaviranja znotrajcelično tvorbo superoksid radikal (O2), ki je glavni vir oksidacijo NADPH oksidaze.

Metformin ima anoreksije učinek, mehanizem, ki ni popolnoma razumljiva. Verjetno je, da je ta učinek posledica učinka zdravila na presnovo glukagonu podoben peptid-1 (GLP-1), ki ureja hranjenje obnašanje [8]. Debelosti metformina po obremenitvi z glukozo povzroči znatno povečanje GLP-1 koncentracij v testu 30. in 60. minuto pri nespremenjeni bazalno peptida. V mešanem plazmi in pufrsko raztopino, ki vsebuje peptidaze-4, metformina inhibira razgradnjo GLP-1. Glede na rezultate poskusov na živalskih modelih, anoreksije vpliva metformina, očitno, tudi v zvezi z delovanjem zdravila na centralni ravni hipotalamus nevrone [9]. Z moduliranje ekspresije anorektično nevropeptidov gama, metformin znižuje telesno težo.

V zadnjih letih, je posebna pozornost namenjena možnosti uporabe metformin z brezalkoholno boleznijo maščobnih jeter, je razvoj, ki so povezana tudi z IR. Študija Chen S. Q. pokazala hepatomegalije zmanjšanje, steatoze in normalizacije jetrnih encimov pri bolnikih, ki prejemajo metformin [10].

Metformin uporabimo kot enega od glavnih smeri zdravljenje hormonskih motenj v sindroma policističnih jajčnikov (PCOS). Tudi sama zdravilna substanca ali v kombinaciji s klomifen uporabimo za indukcijo ovulacije pri ženskah s PCOS [11].

V sodobni literaturi obstajajo dokazi o uporabi metformina med nosečnostjo pri ženskah s PCOS. Rezultati študije kažejo zmanjšanje tveganja izgube ploda v prvem trimesečju teh žensk pri zdravljenju metformina [12]. Številne študije kohorte, ki vključujejo ženske s PCOS, ki so jemali metformin med nosečnostjo, je potrdil relativno varnost zdravila v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti [13, 14]. Vendar je treba opozoriti, da je kljub študij trenutno v Ruski federaciji, navodila za uporabo metformina podajamo informacije o kontraindikacij imenovanju zdravila med nosečnostjo.

V nedavni študiji je bilo pokazano in vitro, da metformina zavira vnetne reakcije aromataze aktivacije in proliferacije endometrija stromalnih celic [15].

Metformin vpliva tudi na izločanje maščobnem hormona tkiva, ki sodeluje pri regulaciji energijske homeostaze, inzulinski dejavnosti in metabolizma lipidov. Tako je, glede na nedavne študije, metformin neposredno zmanjšuje izločanje leptina spodbuditi P44 / P42 mitogen-aktiviranega proteina na ravni adipocitih [16]. Raziskava pri bolnikih z diabetesom tipa 2, je pokazala povečanje koncentracije krvne plazme resistin med zdravljenjem z metforminom [17].

V zadnjem desetletju so številne študije pokazale, da ima metformina v primerjavi z drugimi antidiabetičnimi zdravili močne učinke proti raku z inhibicijo proliferacije tumorskih celicah dojke, prostate, debelega črevesa, endometrija, jajčnikov [18]. Mnoge opazovalne študije poročajo zmanjša pogostnost raka pri bolnikih z diabetesom tipa 2 z metformina običajnih odmerkih (1500 do 2250 mg / dan pri odraslih) [19, 20]. Evans in sodelavci [21] poročalo o zmanjšanju tveganja za nastanek raka pri sladkornih bolnikih, zdravljenih z metforminom (v primerjavi z bolniki, ki niso prejemali zdravila). Vendar pa nadaljnje klinične študije za oceno učinkov metformina o pojavu ponovitve raka in preživetje.

Medtem ko je večina dokazov, ki podpirajo vlogo metformina pri zdravljenju raka, so bili pridobljeni iz retrospektivnih študij, povezanih s sladkorno boleznijo, so bili nekateri kliničnih preskušanj opravi pri osebah brez sladkorne bolezni. Nedavna študija ocenjena kemopreventivno učinek metformina na rektalne odklonskim crypt žarišč (OVK), ki endoskopska nadomestni marker raka na debelem črevesu. 26 so bili naključno s nondiabetic OVK, od katerih je 12 bolnikov je prejemalo metformina.Kliničnipomen odmerek 250 mg / dan za en mesec, so 14 bolnikov v kontrolni skupini. Kot rezultat, v skupini bolnikov, zdravljenih z metforminom, povprečno število PSZ na pacienta znatno zmanjšal. V kontrolni skupini ni bilo bistvenih sprememb v povprečnem številu OVK na pacienta. Poleg tega je bilo povprečno število majhnih in displastičnega OVK prepolovila v skupini v primerjavi z virom metformina [22]. Vmesna analiza potekajočih študijah pri bolnikih z rakom dojke metformina novo diagnosticirane je pokazala, da je metformina dogajanje, dobro prenaša in ima pozitiven učinek na presnove insulina in apoptozo s inhibiranje proliferacije tumorskih celic [23, 24].

Na žalost je prenosljivost metformina omejena s stranskimi učinki gastrointestinalnega trakta (GIT), ki glede na nekatere razvijejo skoraj 25% bolnikov, ki vodi do prenehanja doziranje 5-10% pacientov. Do danes je mehanizem stranskih učinkov iz prebavil še ni znan. Drobljenje in prejme veliko količino tablet lahko povzroči zmanjšano skladnosti. To ni dovolj dobro prenašanje prebavnega trakta in potrebo, da prejme več kot enkrat na dan vodi do zmanjšanja upoštevanjem zdravljenju z metforminom pri nekaterih bolnikih.

Ustvarjanje metformin podaljša ukrep odločila teh težav. Dolga Glyukofazh - dozirna oblika z zapoznelim absorpcije enkrat na dan, ki preprečuje koncentracijo vrhovi metformin v krvi. Zdravilo je že registrirana v Ruski federaciji, in njegove prednosti so enostavnost uporabe (1 na dan), ki ga je prebavilih bolje prenašajo.

Sesalni metformin tablet podaljšanim delovanjem poteka na omejen del zgornjega dela gastrointestinalnega trakta, s koncentracijo zdravila v lumnu črevesja pride do zgoraj mejna vrednost "nasičenja sesanja« na, in ga preprosto upočasnjuje sproščanje aktivne snovi iz tablet njegov absorpcijski pojavlja skozi črevesje. Edinstvena GelShield gel difuzijski Sistem omogoča postopno in enakomerno sproščanje tablet metformina Glyukofazh® dolgo.

Tabela. predstavila rezultate dveh prihodnost in dve retrospektivne študije prenašanje formulacije s podaljšanim sproščanjem metformina v štirih centrih v Veliki Britaniji. V študijah pri bolnikih z tipa 2 prevod prve vrste, ne more tolerirati redno metformin za daljšo zdravil. Večina bolnikov (62-100%) Dolga Glyukofazh dobro prenašali [25].

Kasneje, v randomizirani, dvojno slepi študiji vzporednih skupin v Veliki Britaniji je pokazala, da je bila učinkovitost konvencionalne v primerjavi z metforminom Glucophage Long pri zmanjševanju ravni glikoziliranega hemoglobina podobno. V retrospektivni študiji tipa "primer - nadzorni", čeprav ni razlike v pojavnosti neželenih učinkov na prebavilih med bolniki, ki jemljejo konvencionalne metformin (11,39%) in Glyukofazh Dolgo (11,94%), so ugotovili značilno zmanjšanje resnosti gastro intestinalne stranske učinke pri bolnikih, ki so bila prenesena na običajen sprejemno metformina Glucophage dolgo. Nadaljnja opazovanja so pokazale povečanje spoštovanje metforminom pri bolnikih, ki ga jemljejo v obliki farmacevtskih oblik s podaljšanim sproščanjem (Glyukofazh Long), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali standardno obliko metforminom. V skupini bolnikov, med katerimi je bila slaba upoštevanje zdravljenju z metforminom takojšnjim sproščanjem, znatno povečanje upoštevanje terapije na ozadju imenovanja Glyukofazh Long opozoriti. Izboljšanje upoštevanje zdravljenje, opazili v ozadju sprememb v dozirni obliki metformina je bila povezana z izboljšanim nadzorom glikemije kljub uporabi zdravila pri nižjih odmerkih [26].

Tako metformin še vedno prva linija farmakološko intervencijo v diabetesa tipa 2. Njena učinkovitost in varnost je bila dokazana 50 let izkušenj na uspešno uporabo v klinični praksi, in dodatni učinki omogočajo, da se zmanjša tveganje za srčno-žilne zaplete. Nova dolgotrajnim delovanjem oblika Glucophage metformin Long lahko izboljša kakovost življenja bolnikov, odpravi na želodčno-črevesne motnje, in močno poenostavlja režim zdravljenja.

literatura

Barsh G. S., Farooqi I. S., O'Rahilly S. s sod. Genetika regulacije telesne teže // Nature. 2000. 404: 644-651.

Bock G., Chittilapilly E., Basu R. et al. Prispevek jeter in zunaj jeter inzulinsko rezistenco na patogenezo okvaro glukoze na tešče. Roleofincreasedrat-esofgluconeogenesis // diabetes. 2007 56: 1703-1710.

Genuth S. UKPDS in njen globalni vpliv // Diabet Med. 2008 25: 2: 57-62.

Wulffele M. G., Kooy A. de Zeeuw D., Stehouwer C. D., Gansevoort S.T. vpliva metformina na krvni tlak, plazemskega holesterola in trigliceridov pri diabetes mellitus tipa 2: sistematični pregled // J. Intern. Med. 2004. 256: 1-14.

Erdmann E. mikroalbuminurijo, kot marker kardiovaskularnega tveganja pri bolnikih z diabetesom tipa 2 // Int. J. kardio. 2006. 107: 147-153.

Cusija K., Consoli A. De Fronzo R.A. presnovo učinki metformina na glukozo in laktata presnovo pri diabetes mellitus noninsulin odvisnega // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. 81: 4059-4067.

Mkrtumian AM, Biryukova EV Metformin - je edini bigvanid s široko paleto ukrepov, ki jih IDF priporočeno kot prvi liniji zdravilo izbire // ruski Journal of Medicine. 2006 14: 27: 1991-1996.

Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F. et al. Učinek metformina na glukagonu podoben peptid 1 (GLP-1) in vrednosti leptina pri debelih nondiabeticsubjects // Diabetes Care. 2001. 24 (3): 489-494.

Chau-Van C, Gamba M. Salvi R. et al. Metformin zavira adenozin 5'-monofosfat-aktivacija kinaze in preprečuje povečanje nevropeptid Y izražanja v kultiviranih hipotalamusa nevronov // endokrinologije. 2007. 148 (2): 507-511.

Chen S. Q., Liu Q., ned H. Tang L., Deng J. C. Učinki metformina na zamaščena jetra pri insulinsko odporne podgan // ZhonghuaGanZang Bing ZaZhi. 2005. 13 (12): 915-918.

Diamanti-Kandarakis E., Christakou C. D., Kandaraki E., Economou F. N. Metformin: stara zdravila po novem fation: razvija nov molekularni mehanizem in kliničnih posledic v sindroma policističnih jajčnikov // Eur. J. Endocrinol. 2010. 162 (2): 193-212.

Glueck CJ, Goldenberg N. Wang P., Loftspring M. Sherman A. metformin med nosečnostjo zmanjšuje insulina, inzulinske rezistence, izločanje inzulina, težo, testosteron in razvoj gestacijski diabetes: bodoči vzdolžno oceno ženskah s sindromom policističnih jajčnikov iz predsodkov med nosečnostjo // Human Reproduction. 2004. 19: 3: 510-521.

Genazzani A. D., Ricchieri F., Lanzoni C. Uporaba metformina pri zdravljenju sindroma policističnih jajčnikov // Ženske zdravje (LondEngl). 2010. 6 (4): 577-593.

Kovo M., Weissman A., Gur D. et al. Neonatalno izid v policističnih bolnikih jajčnikov sindromom, zdravljenih z metforminom med nosečnostjo // J. MATERN. Ploda. Neonat. Med. 2006. 19: 415-419.

Takemura Y., Osuga Y., Yoshino O. s sod. Metformin zavira interlevkin (IL) -1 beta-induciranega IL-8 proizvodnjo, aromataze aktivacijo in proliferacijo endometrija stromalnih celic // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007 92: 3213-3218.

Klein J. Westphal S., Kraus D., Meier B. s sod. Metformin zavira izločanje leptina prek z mitogeni aktivira protein kinazo signalne poti v rjavi adipociti // list endokrinologijo. 2004. 183: 299-307.

Jung H. S., Youn B. S., Cho Y. M. Yu K. Y. in sod. Učinki rosiglitazona in metformina na plazemskih koncentracij resistin pri bolnikih z diabetesom tipa 2 // presnove. 2005. 54 (3): 314-320.

Dowling R., Goodwin P. J., Stambolich V. Razumevanje korist uporabo metformina pri zdravljenju raka // BMC Medicine. 2011. 9: 33.

DECENSI A., Puntoni M. Goodwin P., CAZZANIGA M., Gennari A. metformina in tveganje za nastanek raka pri bolnikih s sladkorno boleznijo: sistematični pregled in metaanaliza // Rak Nazaj. Res. (PHILA). 2010, 3: 1451-1461.

Landman G. W., Kleefstra N. van Hateren K.J. metformin povezano z nižjo umrljivostjo zaradi raka pri diabetesu tipa 2: ZODIAC-16 // sladkorne bolezni. 2010 33: 322-326.

Evans J.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R. Morris A. D. metformin in zmanjša tveganje za raka pri sladkornih bolnikih // BMJ. 2005. 330: 1304-1305.

Hosono K., Endo H. Takahashi H., Sugiyama M., Sakai E. s sod. Metformin zavira kolorektalnega motnja Crypt žarišča v kratkoročnem kliničnem preskušanju // raka Prejšnja. Res. (PHILA). 2010, 3: 1077-1083.

Niraula S., Stambolich V., Dowling R.J. O., Ennis M. Chang M. C. et al. Klinični in biološki učinki metformina v zgodnji stadij raka dojke // Cancer Res. 2010 70 (24, Suppl): 104S.

Hadad S. M., Dewar J. A., Elseedawy E., Jordan L. B., PURDIE C., Bray S. E. Thompson A. M. Gene Podpis metformina ukrepov na primarnim rakom dojke v oknu priložnosti randomizirano klinično preskušanje // J. Clin. Onco. 2010. 28 (Suppl): 560.

Feher M. D., Al-Mrayat M., zaviranju J. Leong K. S. Prenašanje metformina podaljšanim sproščanjem (Glucophage® SR) pri posameznikih s preobčutljivostjo na standardni metformina - rezultati štirih britanskih centrov // št. J. Diabetes Vasc. Dis. 2007 7: 225-228.

Donelly L.A., Morris A. D., Pearson E. R. Ravnanje pri bolnikih prenesejo neposredno iz metformina sproščanjem da formulacija s podaljšanim sproščanjem: ki temelji Študijska populacija // diabetes, ObesityandMetabolism. 2009. 11: 338-342.

NA Petunina, MD, profesor

IA Kuzin

Medicinska univerza Najprej MGMU njih. Sechenov Ministrstvo za zdravje Rusije, Moskva