Zdravljenje diabetične polinevropatije

Visoki odmerki vitaminov B se običajno uporabljajo za zdravljenje različnih kliničnih oblik poškodb periferalnih živcev, vključno diabetična polinevropatija (DPN), ki temelji na kliničnih podatkov, da pomanjkanje vitamina B1 (tiamin), B6 ​​(piridoksin) in B12 (kobalamin), vodi v razvoj perifernih živcev. V kroničnega pomanjkanja prehrane tiamina razvija distalni sensorimotor polinevropatijo spominja alkohola in DPN, kjer lahko vitamin B1 prepreči razvoj polinevropatije ali povzročijo znatno njeni regresijo. DPN je rezultat kombinirane poraz tankih in debelih živčnih vlaken perifernih živcev in je označen s stalno izgubo živčnih vlaken.

DPN se kaže klinično značilne nelagodje (pozitivne nevropatska simptome - streljanje bolečina, pekoč občutek, parestezija, odrevenelost) in nevrološke izpade (negativne nevropatska simptome - kar zmanjšuje občutljivost vseh načinov, kit refleksov, šibkost mišic). DPN se razvija v glavnem v nogah, senzorične motnje vedno prevlada nad motorja, in postopek je simetrična. [12] V zvezi s klinično sliko točnega imena DPN - distalnega simetrično senzomotorične DPN. Različne tehtnice omogoči kvantitativni test pozitiven in negativni simptomi nevropatskih pogosto uporablja za oceno učinkovitosti obdelave z DPN.

Glavni povod za nastanek DPN je hiperglikemija, induciran diabetes mellitus (DM). Povečana vsebnost glukoze vodi do znatnega povečanja stopnje prostih radikalov v plazemski membrani in citoplazmi celic - oksidativnega stresa. Oksidativni stres pojavi na ozadju pomanjkanje učinkovitosti antioksidantnega sistema bolnikov s sladkorno boleznijo, ki ima genetsko podlago. [30] Leta 2005 je ameriški znanstvenik Michael Brownlee v znameniti "Bentingskoy predavanj" predstavil glavne določbe biokemijske in molekularno podlagi razvoja denarnega toka, ki je trenutno v skupni rabi, ki jih večina raziskovalcev težave denarnih tokov. Oksidativni stres povzroča mitohondrijske poškodb DNA v odgovor na poškodbo DNA aktivira posebno regenerativno polimeraze (PARP), ki vodi v blokado presnove glukoze s kopičenjem vmesnih produktov metabolizma [11]. Akumulacija vmesnih produktov presnove glukoze povzroča velike količine starosti (Advanced glicated končnih izdelkov, - veliko glikacije končnih proizvodov), ki oblikuje patologije endotelijskih in živčnih celic z oslabljenimi državnimi stene mikrocirkulacije vaskularni patologiji in razvoj perifernih živcev. To kaže veliko vlogo pri razvoju DPN receptorjev menjavo stanja za starost (divja) v fazi poslabšane tolerance za glukozo, kar povzroči aktiviranje jedrskega faktorja (NF - jedrska faktor) - NF-kB in znatno poslabša endoneurial prekrvavitev [36].

terapija intenzivna insulinska To lahko zmanjša tveganje denarnega toka, ki pa ne morejo popolnoma preprečiti njegovo pojavljanje ali povzroči resno regresije DPN. V EURODIAB sladkorno boleznijo in zapleti študija kaže, da je tudi v idealnem nadzorni SD (glycohemoglobin HbA1c manj kot 7%) še vedno DPN razvija [37], verjetno zaradi pojava "hiperglikemičnih (metabolne) Memory" [11]. Doseganje ciljne glikemični številk je prvi in ​​zelo pomemben korak pri zdravljenju denarnega toka, vendar hkrati je treba izvesti patogenetsko zdravljenje za odpravo glavnih metaboličnih in vaskularnih motenj, osnovnega denarnega toka. Prej ko začnete patogenetsko obravnave DPN, bolj verjetno upočasnilo izgubo živčnih vlaken perifernih živcev.

Glavni patogenetski zdravila za zdravljenje metaboličnega DPN so antioksidantov (Thiogamma) zdravila in vitamine B (Milgamma, Milgamma kompozitum). Izkazalo se je, da zmanjšanje oksidativnega stresa s pripravki tioktinske kisline (Thiogamma) vodi do zmanjšanja v kliničnih manifestacij in elektrofiziološke DPN [3, 33].

vitamine B kompleksa pripravki (Milgamma, Milgamma kompozitum) ne manj razširjen kot antioksidanti (Thiogamma) se uporabljajo za zdravljenje DPN. Sestavek vsebuje pripravek Milgamma popolnoma uravnoteženo kombinacijo 100 mg tiamin klorida, 100 mg piridoksin hidroklorida in 1000 mcg cianokobalamina. Priprava Milgamma kompozitum obsega benfotiamin edinstven lipofilna snov (100 mg) smo združili s 100 mg piridoksin hidroklorid.

Znano je, da je tiamina lokalizirana v membranah živčnih celic, da ima velik vpliv na proces regeneracije poškodovanih živčnih končičev in sodeluje pri zagotavljanju energetskih procesov v živčnih celicah, vključno axoplasmatic tok. Piridoksin podpira sintezo transportnih proteinov v živcev in kobalamin učinek na membranskih lipidov, ki je vključen v biokemičnih procesov, ki zagotavljajo normalno sintezo mielin. Zmanjšanje stopnjo tiamina v krvnih celicah bolnikov s sladkorno boleznijo pokazalo pri številnih študijah. Določanje vsebnosti piridoksin v krvni plazmi bolnikov s sladkorno boleznijo, v nekaterih primerih razkriva zmanjševal, vendar v drugih - pokazale znatno zmanjšanje it [20, 21]. V kontroliranih kliničnih raziskavah, ni pomemben učinek pri zdravljenju piridoksin DPN [22]. Glede na vsebnost vitamina B12 v tkivih ugotovljeno, da zmanjšanje ravni vitamina B12 v tkivih podganah s streptozotocinskim sladkorne bolezni in izboljšanje elektromiografija (EMG) perifernih delovanja živcev po methylcobalamin zdravljenja [8]. V študiji, Tanaka N. in sod. Vsebnost kobalamin je bilo ugotovljeno, da zmanjšanje živcev v diabetikih [31]. Pripravke kompleksni B vitamini (Milgamma, Milgamma kompozitum) sposobno izboljšati strukturno in funkcionalno stanje perifernih živcev pri sladkorni bolezni in diabetične polinevropatije, ki je rezultat substitucije morebitnega primanjkljaja teh vitaminov, kot tudi z aktivnim vplivanjem na stanje živčnih vlaken.

Pomemben pogoj za vitamine uporabi B (Milgamma, Milgamma kompozitum) za obdelavo DPN potrjujemo svojo patogenega učinka na presnovne motnje celičnih struktur v hiperglikemijo. Prvi resni znanstveno utemeljitev tožbe o patogenetske mehanizmov denarnega toka, pridobljenega vitamina B1. V letu 1996 je pokazala, da je tiamina sposoben, da inhibira nastanek starosti pri poskusnih živalih in ljudeh [10]. V letu 2001 je bilo zaznati tiamina vpliva na nastanek starosti v perifernih živcev podgan s streptomicinom diabetesom [28]. Hipoteza odpravljajo tiamin hiperglikemičnih motenj zaradi aktivacije encima transketolase potrjena v Hammes H. P. et al., Objavljena leta 2003 [16]. V pilotski študiji, so velika skupina nemških in ameriških znanstveniki potrdili tiamina transketolase sposobnost, da aktivira, da se zmanjša vsebnost vmesnega produkta presnove glukoze in jih pretvori pentoza-eritrozny paralelno in preprečevanje vaskularnega mrežnice poškodbe. Študija je pridobila nobenih dokazov, da tiamin zmanjšuje proizvodnjo znotrajcelične superoksid. Tako je glavni učinek tiamina, povezanega z aktivacijo encima transketolase in ne z antioksidativnim delovanjem. Kljub temu, da ni pomembno znižanje aktivnosti diabetes transketolase primerjavi z normativom, tiamin naloga je povzročilo aktivacijo encima z 2,5-krat. Najpomembnejše pri uporabi tiamina je zmanjšati aktivnost osnovnih metaboličnih procesov, ki tvorijo patoloških sprememb celičnih struktur in steno posode - nastanek starosti, povečanje aktivnosti proteinske kinaze C in aktivacije NFkB transkripcije. Kot rezultat tiamina, hkrati pa se zmanjša presnovne nepravilnosti, ugotovljenih v raziskavi potrjena morfološko preprečevanje strukturne spremembe na mrežnici. Čeprav ne neposredno antioksidant, tiamin vseeno uspelo zmanjšati oksidativni stres. Znižane ravni tkiva starosti, ki so med glavnimi viri prostih radikalov, zmanjša resnost oksidativnega stresa. Določitev tiamina zmanjšala peroksidacijo lipidov, resnosti oksidativnega stresa, vsebino izdelkov neencimskih glikacije in endotelijske disfunkcije [27]. V eksperimentalnem delu pri podganah s streptomicinom diabetesom so pokazale zmožnost zmanjšanja tiamina hipoperfuziji in izboljšanje tkiva s kisikom, obnavljamo endotelijsko odvisne vazodilatacije in inhibira apoptozo [14]. Izkazalo se je, da tiamin zmanjšuje obroku hiperglikemijo, ki se lahko v zvezi z njeno sposobnostjo za ohranjanje krvi bolnikov diabetes fiziološka vsebina adiponektina vpliva na občutljivost tkiv na insulin [26].

Eksperimentalno delo je pokazalo, da je aktivacija transketolase ne vodi le do zmanjšanja oksidativnim stresom, ampak tudi do zmanjšanja aktivnosti v poliola sredino presnove glukoze, kar kaže na dejanje obsežno tiamina metaboličnih motenj pri celičnih strukturah [7].

Osnovna ideja, ki se izvaja pri zdravljenju DPN je uporaba B vitaminov v velikih odmerkih, ki presegajo fiziološke potrebe telesa, in to velja za obe injiciranje in tabličnih farmacevtskih oblikah. Začetek zdravljenja z DPN parenteralno dajanje v teku 10 injekcij Milgamma formulacija (1 viala vsebuje 100 mg tiamin hidroklorida, 100 mg piridoksin hidroklorid in 1000 mcg cianokobalamin), da se hitro doseže učinek in lajšanje bolečin. Pripravek je kombiniran Milgamma patogeni učinki zaradi nespecifične tiamina in dodatne pozitivne učinke (piridoksin, cianokobalamin) na funkcionalnega stanja perifernega živca. V nedavni študiji (Danilov AB, 2007- Levin OS, 2008) je ugotovil, lajšanje bolečin na drugi dan injekcije terapija milgamma. Prisotnost drog Milgamma lokalnega anestetika lidokaina in majhna količina ampule (2 ml) injekcij praktično neboleče, kar je še en argument v prid tej pripravi kombiniranega.

Da bi podaljšali terapevtski učinek in profilaktično zdravljenje DPN mer se uporabljajo za oralno terapijo. Vsaka draže Milgamma kompozitum pripravek vsebuje 100 mg benfotiamin edinstveno lipofilna snov in 100 mg piridoksina. Farmacevtska oblika zdravila - tablete prevlečene - sestavka zagotavlja stabilnost in odsotnost interakcij med komponentami. Priporočena seveda ob 3 tablete na dan, za 2-3 mesece. Benfotiamin ima peroralno skoraj 100% biološko, odpornost proti črevesnih thiaminase in dolgo razpolovno dobo, ki omogoča, da se doseže podaljšanje terapevtski učinek.

Allitiaminov prva skupina (na kateri benfotiamin) smo sintetizirali na Japonskem, da bi preprečili Beriberi pandemije bolezni. Benfotiamin (I-O-monofosfat benzoiltiamin) med vsemi allitiaminov ima največjo biorazpoložljivost in manjšo toksičnost [15]. Poskus kaže, da obstajajo različne vrste specifičnost penetracijo allitiaminov v celično strukturo organizma: na primer, v možganih celice bolje prodrejo in fursultiamin sulbutiamin, benfotiamin in boljše prodiranje v perifernih tkivih perifernih živcev [32]. Primerjalna študije biološke benfotiamin in vodotopen tiamin pokazala, da benfotiamin zagotavlja največjo koncentracijo snovi v plazmi, rdečih krvnih celic, cerebrospinalno tekočino, jetra, periferne živce, ki je dlje shranjeni v telesu [9, 25]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da benfotiamin transketolase povečanje encimske aktivnosti 400%. Fiziološko aktiven metabolit benfotiamin je tiamindifosfata ki je tvorjen znotraj celice po vrsti transformacij izhodne spojine. Benfotiamin priložnost, da prodre v celico, je veliko večja kot pri vodotopnega tiamina, ki določa višjo znotrajcelične vrednosti tiamin difosfata ob prejemu benfotiamin. To je razlaga, zakaj lahko uživanje benfotiamin preprečujejo razvoj poznih zapletov diabetes, na primer nefropatija in endotelijske disfunkcije [6, 23].

Klinična uporaba benfotiamin pri zdravljenju denarnega toka še vedno obširno raziskan. Temelj je bil postavljen v 1989, ko je prvič izvedla dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija učinkovitosti benfotiamin v kombinaciji z B6 in B12 vitaminov z DPN pri 20 bolnikih s sladkorno boleznijo [19]. Terapija za 3 tedne povzročilo statistično značilno v primerjavi z zmanjšanjem placebom bolečine, parestezije in izboljša občutljivost vibracij. V drugi kontrolirani študiji pri 40 bolnikih z diabetesom DPN opazili značilno v primerjavi s placebom padanje pozitivnih nevropatske simptomov (bolečina, pekoč občutek, otrplost, parestezije) na 3-tedenskem zdravljenju benfotiamin [17].

Učinek daljše nanašanje benfotiamin raziskali v randomizirani s placebom kontrolirani dvojno slepi študiji. 24 bolnikov v 14 dneh v bolnišnici, nato pa še 10 tednov ambulantnih dajemo pripravek, ki vsebuje benfotiamin [29]. Ugotovljeno je, da pri bolnikih, zdravljenih z benfotiamin, znatno poveča hitrost širjenja izvedeni vzbujanja na peronealnega živca (p = 0,006) in ta učinek se je ohranjal med pregledom po 9 mesecev. Kombinacija Učinkovitost benfotiamin (100 mg) in piridoksin (100 mg) smo raziskovali pri 14 bolnikih z diabetesom DPN prejema zdravilo Milgamma kompozitum eno tableto 3-krat na dan 6 tednov, [2]. Po poteku zdravljenja bistveno zmanjša resnost vseh testiranih pozitivnih nevropatske simptomov (bolečina, otrplost, parestezije, hladne), kot tudi izboljšano občutljivost vibracij. Avtorji poudaril izboljšanje avtonomno inervacijo, kaže znatno tahikardijo zmanjšanje, povečanje srčnega ritma spremenljivost študijskih R R intervalih v mirovanju, in ortostatski Valsalovoy vzorci zmanjša zakasnitve in amplitudno s povečanjem kožnega simpatičnega odziva povzročil. Klinično Najpomembnejša je bilo zmanjšanje v višini lipotimicheskih (bližnji sinkopo) določa med benfotiamin zdravljenja. Znatno izboljšanje v funkciji somatskih in avtonomnih živcev omenjenih, saj tretjem tednu zdravljenja.

Učinkovitost študija različnih odmerkov benfotiamin in drugih B vitaminov, pri DPN bolečine ugotovili, da zmanjšanje bolečine, zmanjšanje prag bolečine in izboljšanje občutljivosti vibracij pojavi po 3 tednih zdravljenja (p < 0,01) и наиболее эффективна доза 320 мг бенфотиамина, которая достигается при приеме 3 драже Мильгаммы композитум в сутки [34].

V s placebom kontroliranih študij je Markina OA učinkovitost različnih oblik vitamina B 70 raziskali pri diabetičnih bolnikih s CF [1, 5]. V 6 tednih, ena skupina (40 bolnikov) je prejelo Milgamma kompozitum zdravilo, druga skupina (15 bolnikov): - vodotopni vitamini B1 in B6 (vsaka 100 mg) / m in tretjo skupino (15 bolnikov): - placebo. Vsi bolniki so imeli zmanjšanje intenzivnosti pozitivnih nevropatske simptomov (streljanje bolečine, pekoč občutek, odrevenelost, parestezija), ocenjenih na lestvici od TSS (Skupaj Simptom ocena) [4]. Analiza dinamike vsoto točk na TSS merilu so pokazali, da je bistveno bistveno zmanjša pri bolnikih, zdravljenih z Milgamma kompozitum, v primerjavi s placebo skupino. Negativne nevropatske simptomi (zmanjšanje občutljivosti vseh načinih, kolena in ahilove reflekse na stopalih), je bilo doseženih na NISLL lestvice (nevropatija Oslabitev Score), ni spremenilo po 6 tednih, v skupini s placebom in bistveno zmanjšal v skupini bolnikov, ki prejema drog Milgamma kompozitum na v primerjavi s skupino danem vodotopni vitamini skupine B. po EMG, le v skupini zdravljenih Milgamma kompozitum, je pokazala pomembno izboljšanje somatske živčnih funkcij: motor (peronealnega) in občutke Tel'nykh (poškodovali suralni). In samo v tej skupini je pokazala bistveno izboljšanje v funkciji avtonomnih živcev po študiju spremenljivosti srčnega utripa. Pomembna prednost te študije je bil primerjati klinična in elektrofiziološke podatkov iz koncentracije tiamin v krvni plazmi in hemolysate. Na ozadju parenteralno dajanje, hitro povečanje prišlo do koncentracije tiamin v plazmi in hemolysate, temveč iz 14. dan zdravljenja pri bolnikih, ki so prejemali koncentraciji, tiamin v plazmi Milgamma kompozitum pomembno (P < 0,01) превышала таковую в группе больных, получавших водорастворимый тиамин внутримышечно, и оставалась на этом уровне до конца лечения. В гемолизате уровень тиамина при приеме драже Мильгаммы композитум был в 1,5 раза выше, чем при его внутримышечном введении, на 3-й неделе (p < 0,05) и в 2 раза выше на 6-й неделе лечения (p < 0,002).

BEDIP študija (benfotiamin pri zdravljenju diabetične Polineuropathy) 20 sladkornih bolnikih z DPN benfotiamin pridobljeno 400 mg in 20 bolnikov je dobilo placebo v 3 tednih. Ob benfotiamin bistveno zmanjšala klinične manifestacije polinevropatijo, zlasti bolečine, vendar ni označeno izboljšanje vibracij občutek, kar je verjetno posledica neustrezne dolgotrajno uporabo zdravila [18].

Leta 2008 je objavil rezultate dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija III faze BENDIP (benfotiamin v diabetično Polineuropathy), v kateri je ena skupina bolnikov s CF dobivali 300 mg benfotiamin dnevno (55 bolnikov), drugi - 600 mg benfotiamin (57 bolnikov) in tretje skupina je dobivala placebo (53 bolnic) [35]. Razlike med skupinami v demografskih značilnosti in resnosti motenj nevropatske ni bilo. Primarna oceno učinkovitosti je bila izvedena na lestvici od NSS (nevropatija simptomov oceni - Ocena nevropatija simptomov). Najpomembnejše zmanjšanje polinevropatija simptomov po 6 tednih v primerjavi z vrednostmi ozadja opazili pri bolnikih, zdravljenih s 600 mg benfotiamin, ter med to skupino in skupino s placebom pokazala značilne razlike (p < 0,033). В отношении вторичного показателя эффективности, шкалы TSS, наилучший эффект получен в отношении «стреляющей» боли.

C perspektiva profilaktično zdravljenje kaže dolgo sprejema benfotiamin 300 mg na dan za 6-12 mesecev. Michael Brownlee, ki sam trpi diabetesa tipa diabetesa 1, Zapisal je, da je potrebno na tem benfotiamin odmerka skoraj ves čas. Zanimivo je, glede na študiji dnevni odmerek izbira benfotiamin v kateri velika skupina bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1 in tipa 2 (1154) bolnikih prejemali različne odmerke benfotiamin. Učinkovitost benfotiamin odmerek 300 mg / dan je bila višja kot pri uporabi odmerek 150 mg / dan [24]. Benfotiamin praktično odsotnost stranskih učinkov omogoča trajno redno vzdrževati aktivnost transketolase encima.

Zaradi dejstva, da benfotiamin ne poseduje močan antioksidantni učinek, kot eden izmed glavnih mehanizmov oksidativnega stresa DPN krši pot geksozaminovy ​​izrabe glukoze, za zdravljenje DPN morebitno hkratno uporabo ene od benfotiamin in antioksidantov. Ta položaj je potrebno resno klinični pregled, toda eksperimentalno potrdili visoko učinkovitost pri sočasni uporabi alfa lipoično kislino in benfotiamin [38]. Klinična preskušanja učinkovitosti pri zdravljenju denarnega toka nam omogoča, da preuči vprašanje o možnostih za nadaljnje raziskovanje možnosti za uporabo pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Tekoče eksperimentalne in klinične študije so usmerjene predvsem na proučevanje učinkovitosti benfotiamin v naprednih zapletov pri diabetesu, kot so retinopatija in nefropatija. Vendar pa je nujno potrebno za nadaljnji študij učinkovitosti DPN benfotiamin pri uporabi različnih odmerkov zdravila.

IA niz, izredna profesorica

KI Strokov

J. S. Albekov

MMA. Sechenov Akademija podiplomskega izobraževanja, Moskva